175591-09-0鹽酸他噴他多的作用機制

背景及概述^[1-2]

自1995年，美國疼痛學(xué)會主席JamesCampbell首次提出疼痛是第五大生命體征，如今，世界衛(wèi)生組織已將疼痛確定為繼血壓、呼吸、脈搏、體溫之后的“第五大生命體征”，對疼痛的研究越來越被重視。目前，最常用的鎮(zhèn)痛藥為非甾體類抗炎藥(NSAIDs)和阿片類，雖然在臨床上都取得了較好的療效，但由于作用機制的局限性，NSAIDs均有不同程度的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、胃潰瘍、胃出血和變態(tài)反應(yīng)等；阿片類藥物則由于潛在的濫用、耐受性和戒斷反應(yīng)等不良反應(yīng)，使得它們在臨床上的應(yīng)用受到了很大的限制。2003年，德國Gruenenthal公司成功研發(fā)了新分子化合物他噴他多，與其他阿片類和NSAIDs類藥物相比其副作用得到改進，提高了阿片類藥物的安全性和耐受性。目前，他噴他多的速釋和緩釋制劑已被開發(fā)并在多個國家上市銷售，用于緩解成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中至重度急性疼痛或慢性疼痛，國內(nèi)還未有該藥的進口制劑上市。

作用機制^[2]

他噴他多確切的作用機制尚不清楚，但臨床前研究已表明，同一分子上的μ-阿片受體(MOＲ)激動作用和去甲腎上腺素再攝取抑制(NＲI)作用是其發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的主要機制。MOＲ激動劑通過結(jié)合并激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的MOＲ，改變疼痛的感覺、抑制疼痛在脊髓中的傳遞并控制腦疼痛接受區(qū)的活動。而NＲI則通過抑制去甲腎上腺素(NA)在神經(jīng)突觸體中的再攝取，提高脊髓中細胞外NA水平，激活下行單胺能遞質(zhì)系統(tǒng)的脊髓疼痛抑制通路而發(fā)揮作用。這種雙重作用機制導(dǎo)致“阿片節(jié)約效應(yīng)”。此外，他噴他多還是一個弱的5-羥色胺再攝取抑制劑，但此作用機制不會導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效應(yīng)。MOＲ和NA對鎮(zhèn)痛效應(yīng)的重要性盡管MOＲ與NＲI機制共同作用發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但對發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的貢獻并不相同，NＲI機制似乎對鎮(zhèn)痛效應(yīng)的貢獻更為重要。在一項大鼠模型的受體結(jié)合研究中發(fā)現(xiàn)，與純阿片受體激動劑如嗎啡(解離常數(shù)Ki=0.002μmol·L－1［鼠］)相比，他噴他多對MOＲ親和力(Ki=0.096μmol·L－1［鼠］)相當(dāng)于嗎啡的1/50，在人體約相當(dāng)于嗎啡的1/16，而他噴他多鎮(zhèn)痛作用只比嗎啡低2～3倍，提示NＲI機制在鎮(zhèn)痛效應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。另外，神經(jīng)病理痛的動物模型中也發(fā)現(xiàn)，他噴他多的鎮(zhèn)痛作用對選擇性α2腎上腺素受體拮抗劑育亨賓敏感，而對阿片受體拮抗劑納絡(luò)酮則相對不敏感。這些發(fā)現(xiàn)都在一定程度上證實了NA對發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)的重要作用。

藥代動力學(xué)^[2]

1. 吸收和分布：一項健康男性受試者14C－標(biāo)記的鹽酸他噴他多藥動學(xué)研究表明，他噴他多口服吸收迅速，1.25～1.5h達到最大血藥濃度(Cmax)，平均Cmax為2.45mg·L－1，平均半衰期(t1/2)為3.93h。靜脈注射后，平均分布體積為(540±98)L，約有20%他噴他多與血漿蛋白結(jié)合。由于首過代謝廣泛，狗和大鼠口服絕對生物利用度較低，僅分別為3%和8%，這比人口服的低得多，他噴他多單劑量口服后人的生物利用度為32%。

2. 代謝和排泄他噴他多在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟，且代謝穩(wěn)定，幾乎可全部代謝為無活性的結(jié)合物，大約在5d后代謝達到平衡，因此不需要代謝激活即可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)。他噴他多在體內(nèi)通過兩種方式代謝。一是經(jīng)過葡萄糖醛酸化代謝(Ⅱ相代謝)為他噴他多-O-葡萄糖苷酸(55%)，這是其主要的代謝途徑；另一途徑是經(jīng)細胞色素酶CYP2C9和CYP2C19代謝為N-去甲他噴他多(13%)和CYP2D6代謝為羥基他噴他多(2%)，這是通過結(jié)合的進一步代謝。因此，與Ⅱ相代謝相比，通過細胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)介導(dǎo)的藥物代謝并不重要。他噴他多遵循一級消除動力學(xué)，他噴他多及其代謝物僅通過腎臟排泄(99%)，總清除為(1530±177)mL·min－1。

3. 特殊人群代謝(1)老年患者：老年患者平均AUC與年輕患者相似，但平均Cmax低于年輕患者16%。考慮到老年患者肝腎功能下降，美國用藥指導(dǎo)建議老年患者從較低的推薦劑量開始服用。(2)腎損傷患者：隨著腎損傷程度的增加他噴他多－O－葡糖苷酸的AUC也增加。在輕度(肌酐清除率Ccr=50～80mL·min－1)、中度(Ccr=30～50mL·min－1)和重度(Ccr＜30mL·min－1)腎損傷患者中，他噴他多-O-葡糖苷酸的AUC分別高于正常肝功能患者的1.5、2.5和5.5倍。輕、中度腎損傷患者推薦他噴他多最小劑量，重度腎損傷不建議服用。(3)肝損傷患者：在受試者中觀察到他噴他多在肝損傷患者的Cmax和AUC高于正常肝功能患者。

與正常肝功能患者相比，輕度和中度肝損傷患者的Cmax值分別增加1.4和1.7倍，AUC值分別增加2.5和4.2倍。病人有輕微肝損傷不需調(diào)整用藥劑量，而中度肝損傷患者需謹慎用藥，從最小劑量(50mg)開始服用。由于缺乏有關(guān)數(shù)據(jù)，他噴他多暫不推薦用于重度肝損傷患者。

相互作用^[2]

體外數(shù)據(jù)顯示，他噴他多通過CYP450酶系統(tǒng)和血漿蛋白結(jié)合位移介導(dǎo)的藥物相互作用潛力較低。盡管制造商警告經(jīng)CYP450酶可能發(fā)生藥物相互作用，但經(jīng)研究證明，他噴他多并不抑制或誘導(dǎo)CYP450酶，只有少量通過氧化代謝途徑。因此，經(jīng)細胞色素P450系統(tǒng)介導(dǎo)的臨床相互作用可能性較小。人血清體外分析結(jié)果顯示，他噴他多結(jié)合血清蛋白較低(20%)，主要是與白蛋白結(jié)合，這低于嗎啡(20%～35%)和羥考酮45%)。因此，他噴他多通過蛋白結(jié)合位點置換發(fā)生藥物相互作用的可能性要低于嗎啡和羥考酮。他噴他多藥代動力學(xué)不受胃腸道pH和胃腸蠕動的影響，研究證明，他噴他多與胃復(fù)安，奧美拉唑和丙磺舒之間沒有藥物相互作用。他噴他多與NSAIDs類藥物合用也未見相互作用，該藥在兩個隨機、非盲、交叉相互作用研究中，健康成年人體內(nèi)他噴他多血清濃度未發(fā)生臨床變化他噴他多與對乙酰氨基酚、萘普生或阿司匹林合用，建議無需調(diào)整劑量?？紤]到當(dāng)前臨床多模式鎮(zhèn)痛的重要性，特別是聯(lián)合非阿片類藥物治療疼痛，這一特點尤其有利。接受其他阿片類藥物、一般麻醉劑、吩噻嗪類鎮(zhèn)靜催眠藥，或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)抑制劑如酒精的病人，與他噴他多合用可能增加CNS抑制，可能表現(xiàn)為呼吸抑制、低血壓或深度鎮(zhèn)靜。他噴他多禁忌當(dāng)前或14d內(nèi)服用過單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)的患者，由于對NA水平潛在的附加作用，可能會導(dǎo)致不良心血管事件。

劑型的研究進展^[2]

目前，鹽酸他噴他多上市劑型僅有口服液和片劑(速釋片和緩釋片)，均為美國Johnson＆Johnson公司研發(fā)，用于緩解成人中至重度的急性或慢性疼痛。

1）鹽酸他噴他多速釋片：鹽酸他噴他多速釋片于2008年11月獲得美國FDA批準上市，商品名為Nucynta，臨床用于解除成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中至重度急性疼痛，其處方以交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，達到快速釋放，有效緩解急性疼痛。他噴他多的速釋制劑規(guī)格有50，75和100mg，最大日劑量為600mg。

2）鹽酸他噴他多緩釋片：對于慢性疼痛患者，緩控釋制劑比普通片有無可比擬的優(yōu)勢。為緩解慢性疼痛，鹽酸他噴他多緩釋片被開發(fā)并于2011年8月獲得美國FDA批準上市。目前，緩釋制劑中親水凝膠骨架片應(yīng)用最為廣泛，占上市骨架型品種的60%～70%，他噴他多緩釋片即以羥丙甲基纖維素(HPMC)為骨架材料，加以致孔劑調(diào)節(jié)釋藥速率，制備為12h緩慢釋放的親水凝膠骨架片。其緩釋片劑有多個規(guī)格，包括50，100，150，200和250mg，只需每日給藥2次，即可獲得24h的平穩(wěn)血藥濃度和持續(xù)的鎮(zhèn)痛作用，大大提高了療效。

3）鹽酸他噴他多口服液：2012年9月鹽酸他噴他多口服液獲得美國FDA批準上市，為無色澄明液體，規(guī)格為20g·L－1(相當(dāng)于23g·L－1的鹽酸他噴他多)，有100mL與200mL包裝，用于治療成人中至重度的急性疼痛，初始劑量為2.5mL(相當(dāng)于50mg他噴他多)，每4～6h服用一次，非活性成分主要有一水合檸檬酸，三氯蔗糖，氫氧化鈉等。

制備^[3]

1）3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(11)

室溫下將10(50.9g，0.31mol)、N，N-二甲基氯甲胺(42.1g，0.66mol)和濃鹽酸(5ml)加至異丙醇(150ml)中，攪拌加熱回流反應(yīng)16h，冷卻至室溫，加入水(200ml)和甲苯(100ml)。靜置分液后棄去有機層，水相中加入30％氫氧化鈉溶液(50ml)，攪拌10min，加入乙酸乙酯(200ml)，分液。有機層用飽和氯化鈉溶液(100ml×3)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得淺黃色油狀物11(64.1g，94％)(文獻：91.2％)，直接用于下步反應(yīng)。

2)(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(12)

將L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物(111.7g，0.3mol)加至甲醇(30ml)和丙酮(180ml)中，攪拌至溶后加入11(64.0g，0.3mol)，于38℃攪拌48h，冷卻至室溫，析出白色固體。抽濾，濾餅用丙酮洗滌，干燥后得白色固體(126.0g)。上述白色固體加至甲基叔丁醚(500ml)中，室溫攪拌下加入二乙胺(67ml)，繼續(xù)攪拌1h。抽濾，濾液濃縮至干，得淡黃色油狀物12(45.5g，70％)， D20+32.5°(c1.0，CH3OH)[文獻： D20+30.1°(c0.97，CH3OH)]。ee值98％[HPLC法：色譜柱ODH柱(4.6mm×250mm，5m)；流動相正己烷-異丙醇-二乙胺(99∶1∶0.5)；檢測波長254nm；流速0.8ml/min]。MS-ESI(m/z)：222[M+1]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)?：7.56(d，J=8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.38(t，J=8.0Hz，1H)，7.10(d，J=8.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.68～3.64(m，1H)，2.79(t，J=9.6Hz，1H)，2.36～2.31(m，1H)，2.23(s，6H)，1.20(d，J=6.4Hz，3H)。

3)(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(8)鹽酸鹽

室溫將乙基膦酸二乙酯(12.0g，72mmol)加至THF(150ml)中，攪拌下加入2.5mol/L正丁基鋰的正己烷溶液(29ml，72mmol)，繼續(xù)攪拌1h，冰浴冷卻至20℃，滴加12(13.3g，60mmol)的甲基叔丁醚溶液(50ml)。室溫攪拌2h，冰浴條件下緩慢加入水(100ml)，分液，有機相減壓濃縮至干，所得棕黃色油狀物用石油醚(60ml×3)萃取，合并有機相，用水洗滌后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，得淺黃色油狀物8粗品(13.5g)。上述粗品溶于乙酸乙酯(200ml)中，冰浴滴加6mol/L氯化氫的乙酸乙酯溶液(12ml)，攪拌析晶，抽濾，減壓干燥得白色粉末狀8鹽酸鹽(13.1g，93.3％)，[?]D20-11.0°(c1.0，CH3OH)。ee值98.5％(HPLC法，條件同上)。MS-ESI(m/z)：234[M+1]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)?：7.42(t，2H)，7.25(t，1H)，6.97(d，J=6.7Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.57～3.50(m，1H)，2.69～2.63(m，1H)，2.23～2.17(m，1H)，2.10(s，6H)，1.07(d，J=7.7Hz，3H)。

4)(2R，3R)-3-(3-甲氧基氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺(7)

將8鹽酸鹽(5.4g，20mmol)溶于乙醇(40ml)中，加入5％Pd/C(0.5g)，室溫常壓氫化2h，抽濾，濾液濃縮，剩余物中加入甲基叔丁醚(100ml)和

水(50ml)，分液，有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液濃縮至干，得無色油狀物7(4.5g，95.7％)。

5)鹽酸他噴他多(1)

將7(4.0g，20mmol)加至48％氫溴酸溶液(100ml)中，加熱回流2h。反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓濃縮。室溫向殘留物中加飽和碳酸氫鈉溶液(約70ml)調(diào)至堿性，以二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮至干，所得固體溶于乙酸乙酯(30ml)中，0℃滴加干燥6mol/L氯化氫的乙酸乙酯溶液(3ml)，滴畢攪拌4h，過濾，濾餅減壓干燥，得白色結(jié)晶性粉末1(3.8g，86％)，mp198～200℃(文獻：201℃)。[?]D20-25.3°(c1.0，CH3OH)[文獻：20589-39.2°(c1.0，CH3OH)[2]； DRT-27.5°(c0.97，CH3OH)[3]；[?]DRT-27.5°(c0.97，CH3OH)[8]]。ee值99.8％[HPLC法：色譜柱OD-RH柱；流動相乙腈-0.45mol/L六氟磷酸鉀溶液(25∶75)；檢測波長254nm；流速0.5ml/min]。MS-ESI(m/z)：222[M+1]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)?：7.20(t，J=8.0Hz，1H)，6.77～6.68(m，3H)，3.77(s，3H)，2.84～2.67(m，8H)，2.29～2.23(m，1H)，2.16～2.08(m，1H)，1.82～1.74(m，1H)，1.56～1.45(m，1H)，1.01(d，J=6.8Hz，3H)，0.61(t，J=7.2Hz，3H)。

主要參考資料

[1] 雙重功效鎮(zhèn)痛藥他噴他多的藥理學(xué)研究與臨床進展

[2] 新型鎮(zhèn)痛藥他噴他多的研究進展

[3] 鹽酸他噴他多的合成