174265-12-4 / 2-溴-5-氯苯甲醛的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1-2]

2-溴-5-氯苯甲醛是一類重要的醫(yī)藥中間體，可以用于多種藥物的合成。2-溴-5-氯苯甲醛可用于制備化合物3-氯-14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫 吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二吖辛因-11-甲酸，該化合物可用于治療或者預(yù)防病毒感染。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

反應(yīng)釜中投入濃硫酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)98％，150mL)攪拌下降溫，體系控溫≤10℃，緩慢滴加化合物A液體(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加畢，加入適量的催化劑I2(0.236-2.36mmol，本實(shí)施例為30mg)，加入3-氯苯甲醛和催化劑I2時(shí)，有比較明顯的放熱現(xiàn)象，要控制好體系反應(yīng)溫度≤10℃；體系控溫≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亞胺，0.5mol)；保溫反應(yīng)2h，慢慢升至25℃，再攪拌反應(yīng)1h，GC檢測原料3-氯苯甲醛含量≤1％，將反應(yīng)液后處理提純，得到針狀類白色固體化合物B，即2-溴-5-氯苯甲醛 98g，純度98.0％，收率90.1％。

報(bào)道二、

在0℃下，將經(jīng)活化的粉化4A分子篩(800mg/mmol 基質(zhì))、N-甲基嗎啉-N-氧化物(2eq)和2-溴甲基-5-氯苯甲醛(1eq) 的MeCN(0.16M)混合物攪拌2小時(shí)。然后將該反應(yīng)濾過硅藻土墊片 并且在真空中對(duì)其進(jìn)行濃縮，從而得到標(biāo)題化合物(92％)。

應(yīng)用^[3]

2-溴-5-氯苯甲醛可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的凝血因子XI(FXI)抑制劑。凝血因子XI(FXI)是維持內(nèi)源性途徑所必需的一種血漿絲氨酸蛋白酶原，激活后生成活化的凝血因子XIa(FXIa)，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)放大過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，凝血酶可反饋激活FXI，活化的FXI又促使凝血酶的大量產(chǎn)生，從而使凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)放大。因此，針對(duì)FXI靶點(diǎn)的藥物可阻斷內(nèi)源性途徑并抑制凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的放大，從而具有抗血栓形成的作用。近年來，有關(guān)人類凝血因子XI(FXI)缺陷或FXI水平升高與血栓性疾病發(fā)生相關(guān)的臨床資料，以及動(dòng)物FXI缺陷或敲除或被抑制的抗栓實(shí)驗(yàn)研究表明，相比直接的FXa抑制劑，抑制FXI可能會(huì)出血風(fēng)險(xiǎn)更小，是抗栓防治的新靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1] CN201711383231.5 一種2-溴-5-氯苯甲醛的制備方法

[2] PCT Int. Appl., 2006046030, 04 May 2006

[3] PCT Int. Appl., 2021057818, 01 Apr 2021