手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
拉米夫定(lamivudine)化學(xué)名為(2R，5S)?4?氨基?1?(2?羥甲基?1,3?氧硫雜環(huán)戊?5?基)?1H?嘧啶?2?酮，是一種新的核苷類抗病毒藥，適用于慢性乙型肝炎。拉米夫定能迅速抑制HBV復(fù)制，其抑制作用持續(xù)于整個(gè)治療過程。關(guān)于拉米夫定的文獻(xiàn)很多，主要集中在合成路線和異構(gòu)體拆分方面。涉及拉米夫定的雜質(zhì)控制方面，最新版的USP34拉米夫定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定為：相對(duì)保留時(shí)間為0.4的雜質(zhì)限度為0.3%，相對(duì)保留時(shí)間為0.9的雜質(zhì)限度為0.2%，其他單個(gè)雜質(zhì)限度為0.1%。對(duì)相對(duì)保留時(shí)間0.9的雜質(zhì)做了說明，而對(duì)相對(duì)保留時(shí)間0.4的雜質(zhì)并未有專門的論述和規(guī)定限度；英國(guó)藥典2012版拉米夫定雖然對(duì)拉米夫定中可能含有的雜質(zhì)進(jìn)行了說明，但是在標(biāo)準(zhǔn)中僅以自身對(duì)照法對(duì)相對(duì)保留時(shí)間為0.36和0.91的雜質(zhì)進(jìn)行了限度控制，分別為主成分對(duì)照溶液的0.3%和0.2%。BP2012拉米夫定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(BritishPharmacopoeiaVolumeI&II，Lamivudine(Ph.Eur.monograph2217；Liquidchromatography(2.2.29)中指出拉米夫定產(chǎn)物中含有雜質(zhì)A即(2R,5S)?5?(4?氨基?2?酮嘧啶?1(2H)?基)?1,3?氧硫雜戊環(huán)?2?羧酸(簡(jiǎn)稱：拉米夫定酸)。
在現(xiàn)有技術(shù)中，通過將六甲基二硅氮烷、胞嘧啶與(2R，5S)?((1R，2S，5R)?2?異丙基?5?甲基環(huán)己基)5?乙酰氧基?1,3?氧硫雜戊環(huán)?2?甲酸酯在溶劑中反應(yīng)，得到5S?胞嘧啶?1’?基?1,3?氧硫雜環(huán)戊烷?2?羧酸?(1’R，2’S，5’R)薄荷酯，然后與磷酸鹽、硼氫化鈉反應(yīng)，得到所述拉米夫定粗產(chǎn)物?，F(xiàn)有技術(shù)中合成的拉米夫定粗產(chǎn)物中通常含有雜質(zhì)A[即(2R,5S)?5?(4?氨基?2?酮嘧啶?1(2H)?基)?1,3?氧硫雜戊環(huán)?2?羧酸(簡(jiǎn)稱：拉米夫定酸)]，該雜質(zhì)難以通過分離或提純方法(例如通過重結(jié)晶法)從產(chǎn)物中除去。因此控制拉米夫定粗產(chǎn)物中雜質(zhì)A拉米夫定酸的含量成為目前的一個(gè)難題。
拉米夫定雜質(zhì)A拉米夫定酸的制備：在250ml圓底燒瓶中加入甲醇?水溶液(1:1)100ml，加入25%氫氧化鈉水溶液50ml，5S?胞嘧啶?1’?基?1,3?氧硫雜環(huán)戊烷?2?羧酸?(1’R,2’S,5’R)薄荷酯(CME)20g，于25℃條件下攪拌反應(yīng)5h，待溶液澄清，停止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取，除去有機(jī)相，收集水相，于0～5℃攪拌條件下用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH至3～4，攪拌約20分鐘后，析出淡白色固體，抽濾，用水洗滌，干燥后重結(jié)晶得到白色結(jié)晶性粉末拉米夫定雜質(zhì)A，即：4?氨基?1?(2R,5S)?2?(羥甲基?1,3?氧硫雜環(huán)?5?基)嘧啶?2(1H)?酮(簡(jiǎn)稱：拉米夫定酸)，HPLC純度>98%。
[1] CN201210231945.5拉米夫定的制備方法