173676-60-3 / 依非韋倫中間體在依非韋倫制備中的應(yīng)用

背景及概述[1]

依法韋侖(英文：Efavirenz)是(4S)6?氯?4?環(huán)丙基乙炔基?4?三氟甲基?1，4?二氫?2H?3，1?苯并噁唑?2?酮。依法韋侖作為一種抗艾滋病毒藥物，主要與其他一線抗艾滋病毒藥物一起聯(lián)合使用，形成一種“雞尾酒療法”來治療艾滋病。目前雞尾酒療法普遍被用于治療艾滋病中。隨著全球感染艾滋病毒的人的增加，此類藥物得到了醫(yī)療行業(yè)的更加多的關(guān)注。依法韋侖中間體(S)?5?氯?α?(環(huán)丙乙炔基)?2?((4?甲氧基苯基)甲基)氨基)?α?(三氟甲基)苯甲醇是制備依法韋侖的重要中間體，制備方法使用正丁基理，在工業(yè)化生產(chǎn)中對于設(shè)備要求極其嚴(yán)苛，因此該方法不適工業(yè)化生產(chǎn)。

制備[1]

依法韋侖中間體制備如下：

在500ml四個(gè)燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入正丁基氯化鎂四氫呋喃溶液(2M，268ml，0.535mol)，降溫至0?5℃，滴加環(huán)丙基乙炔(36.2g，0.548mol)，攪拌保溫2小時(shí)，制得CPA?MgCl溶液備用。在2000ml四個(gè)燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入四氫呋喃300ml，降溫至0?5℃，緩慢加入氫化鈉(44.0g，0.916mol)。在0?5℃下，滴加手性配體溶液(取三氟乙醇(43g，0.429mol)與(1R，2R)?N?吡咯烷降麻黃堿混合溶于300ml四氫呋喃)。室溫下攪拌1小時(shí)，加入無水氯化亞鐵(67.2g，0.53mol)，升溫至55?60℃，保溫1小時(shí)。將反應(yīng)物料降溫至?5?0℃，在控制溫度在?5?0℃內(nèi)，滴加CPA?MgCl溶液，滴加完畢升溫至室溫，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物料降溫至?5?0℃時(shí)，加入N?(4?甲氧基芐基)?6?氯?2?(2?三氟?1?氧代?乙基)?苯胺(150g，0.436mol)，保溫?cái)嚢?6小時(shí)。在2000ml四個(gè)燒瓶中，加入乙酸溶液(3M，330ml)和200ml甲苯，開啟攪拌，室溫下滴加反應(yīng)物料，滴加完畢攪拌30分鐘，靜置分層得到有機(jī)層，有機(jī)層用500ml純化水洗滌兩次。元明粉干燥，減壓濃縮得到油狀物。在25℃下，油狀物用150ml甲苯溶解，滴加300ml正己烷，攪拌5小時(shí)，過濾得到淡黃色固體。在60℃下，真空干燥8小時(shí)，得到淡黃色固體依法韋侖中間體170g(重量收率為113％，摩爾收率為95％)。

主要參考資料

[1] CN201210054967.9(S)-5-氯-α-(環(huán)丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制備方法