173676-59-0 / 一種4-氯-2-三氟乙?；桨匪衔稃}酸鹽的合成方法

背景技術(shù)

依非韋倫（Efavirenz)，其中文名稱：4(S)-6-氯-4-(環(huán)丙乙炔）-4-(三氟甲 基）-苯并-1，4-二氫噁唑-2-酮；英文化學(xué)名稱：（4S)-6-Chloro-4-(cyclopropylethyny l)-l，4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2H-3,l-benzoxazin-2-one，依非韋倫是由默沙東公司研發(fā)、生產(chǎn)，用于 一線抗HIV病毒藥物，屬人免疫缺陷病毒-1型（HIV-I)的選擇性非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NNRTIS)，通過非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合并抑制HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶（RT)活性，作用于模版、引物或三磷酸 核苷，兼有小部分競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用，從而阻止病毒轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。適用于與其他抗病毒藥物 聯(lián)合治療HIV-I感染的成人、青少年及兒童。因其療效好、毒性及副作用小，目前已成為"雞 尾酒療法"的主要用藥之一。

而4-氯-2-三氟乙?；桨匪衔稃}酸鹽是合成抗艾滋病藥依非韋倫的關(guān)鍵中間體。目前已有較多文獻(xiàn)涉及4-氯-2-三氟乙酰基-N-特戊?；桨返暮铣煞椒ǎ?/p>

如中國(guó)專利（公開號(hào)：CN101844990A)，該專利中公開了一種用傅-克反應(yīng)使用三 氟乙酰氯合成4-氯-2-三氟乙?；桨匪衔稃}酸鹽的方法，合成路線如下：

該合成方法最終合成了 4-氯-2-二氣乙?；桨匪衔稃}酸鹽，但是傅-克反應(yīng)中使用的催化劑是路易斯酸如三氯化鋁、氯化鋅等，價(jià)格貴，且用量大，一般為等當(dāng)量甚至 以上，此外所使用的催化劑回收困難，將進(jìn)入廢水，大大增加后期廢水處理成本，環(huán)保壓力 巨大。

又如中國(guó)專利申請(qǐng)文件（公開號(hào)：CN102675125A)公開了一種直接用三氟丙酮酸 酯和對(duì)氯苯胺反應(yīng)得到5-氯-3-羥基-3-三氟甲基吲哚-2-酮，然后氧化開環(huán)得到目標(biāo)化 合物4-氯-2-三氟乙?；?N-特戊?；桨?，合成路線如下：

但是該方法中使用的三氟丙酮酸酯不易得到，價(jià)格昂貴。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的的不足，提供一種生產(chǎn)成本低，反應(yīng)條 件簡(jiǎn)單的4-氯-2-三氟乙酰基-N-特戊?；桨返暮铣煞椒ā?/p>

本發(fā)明的上述目的可以通過下列技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：一種4-氯-2-三氟乙?；桨?水合物鹽酸鹽的合成方法，所述合成方法包括如下步驟：

低溫下將正丁基鋰溶液滴加到4-氯-N-特戊?；桨啡芤褐?，反應(yīng)得到 4_氯-N-特戊酰基苯胺的雙鋰鹽溶液，然后低溫下向溶液中通入三氟乙酰氯氣體反應(yīng)得到 4-氯-2-三氟乙酰基-N-特戊?；桨?，最后將4-氯-2-三氟乙?；?N-特戊酰基苯胺在 酸性條件下水解得到產(chǎn)物4-氯-2-三氟乙?；桨匪衔稃}酸鹽。

本發(fā)明采用正丁基鋰做堿，剝離4-氯-N-特戊?；桨返由匣顫姎湟约氨江h(huán) 上鄰位的氫，完成取代反應(yīng)，得4-氯-N-特戊?；桨返碾p鋰鹽，然后采用價(jià)格極為低廉的 三氟乙酰氯作原料與4-氯-N-特戊?；桨返碾p鋰鹽生產(chǎn)4-氯-2-三氟乙?；?N-特戊 ?；桨?，最后水解得到最終廣物。

本發(fā)明合成方法的化學(xué)反應(yīng)式如下：

綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明用正丁基鋰作堿，在鹽酸中和后基本都轉(zhuǎn) 化為有比較高經(jīng)濟(jì)價(jià)值的氯化鋰溶液，易于回收處理，可降低污水處理難度；使用價(jià)格低廉 的三氟乙酰氯作原料，可降低生產(chǎn)成本。

合成操作步驟

將37克4-氯-N-特戊酰基苯胺溶解于350毫升甲基叔丁基醚中，將2.OM的正 丁基鋰溶于180毫升甲基叔丁基醚中。將4-氯-N-特戊?；桨啡芤豪鋮s到-20°C時(shí)，滴 加正丁基鋰溶液，反應(yīng)2小時(shí)。在此溫度下（-20°C)，30min內(nèi)通入22. 9克三氟乙酰氯氣 體，通入氣體后反應(yīng)1小時(shí)，然后加稀鹽酸中和到PH為中性，分層得到有機(jī)層，濃縮有機(jī)層， 殘余物加入100毫升醋酸和50毫升濃鹽酸加熱至75°C反應(yīng)4小時(shí)，冷卻到0°C，結(jié)晶得到 4-氯-2-三氟乙?；桨匪衔稃}酸鹽42克，收率87%。