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【背景及概述】[1][2]
磷酸二酯酶 5（PDE 5）抑制劑是一種重要的藥物，主要是用于治療男性性功能障礙（MED）。目前在市場上該類藥物主要有 3 種，分別是西地那非 （Sildenafil，商品名Viagra，萬艾可），伐地那非（Vardenafil，商品名Levitra，艾力達）和他達那非（Tadalafil，商品名Cialis，希愛力）。目前， 磷酸二酯酶 5（PDE 5）抑制劑更多的臨床用途仍在開發(fā)和研究，其中包括治療肺動脈高壓。 PDE 5 抑制劑類藥物自投入市場后，其市場銷售額呈逐年上升趨勢， 第一個用于治療 MED的 PDE 5 抑制劑是西地那非檸檬酸鹽， 它在 1998年由 FDA 批準(zhǔn)在美國上市， 很快成為市場上暢銷的重磅藥物。他達那非由 GSK 研發(fā)，并轉(zhuǎn)讓給Lilly-ICOS 公司，2003 年經(jīng)FDA 批準(zhǔn)在美國上市，是繼西地那非、伐地那非之后第三個用于治療MED的藥物。與同類藥物相比，其具有選擇性高，半衰期長， 患者有更大的自主性等優(yōu)點。
他達那非為可逆的、選擇性磷酸二酯酶-5抑制劑（PDE5），是一種具有肺血管選擇性的強大、長效、可逆的PDE-5抑制劑，可以顯著增加NO水平并擴張肺血管，口服吸收迅速，健康成年人每次服用10mg和20mg均是安全、耐受的，無嚴(yán)重的負性事件，空腹使用最好，服用前切勿飲酒、飲濃茶，忌食辛辣。他達那非與時間和劑量似乎成線性關(guān)系，其血漿濃度基本上與劑量成正比，平均起效時間是16~30min，服用后2~8h血漿濃度達峰值，半衰期長達17.5h，用于PAH治療時一天只需口服1次。
【結(jié)構(gòu)】[1]
【規(guī)格】[1]
薄膜衣片：5 mg，10 mg和20 mg 3種規(guī)格。
【用法用量】[1]
給藥有兩種方式，一是每日1次給藥,二是即時按需給藥。輕中度患者每日1次口服50 mg，晨起用藥，可持續(xù)3周；按需用藥可在性交前30～60 min服用10～25 mg，包括糖尿病患者也有效；每24 h只需服用1次，最長治療周期為12周；對肝功或腎功不全者，廠家推薦劑量10 mg。
【適應(yīng)癥】[3][4][5]
男性勃起障礙。
【作用機制】[1]
本品通過選擇性抑制磷酸二酯酶-5(PDE5)而起效，臨床前研究發(fā)現(xiàn)本品高度選擇性作用于PDE5，而對其他PDE同工酶如PDE1、PDE2、PDE3、PDE4和PDE6等影響小，故本品對視覺的影響要小于西地那非。年齡超過45歲的患者連續(xù)服用10或20 mg/d本品，6個月內(nèi)不會影響精子的生成及激素的再生。
【藥代動力學(xué)】[1]
吸收與分布：口服20 mg本品吸收迅速，30～45min內(nèi)起效，2 h血藥濃度達峰，峰值為378 ng/mL，作用持續(xù)24～36 h，蛋白結(jié)合率94%，Vd為62.6 L，t1/2為17.5 h，約為西地那非的4倍，血漿清除率為2.48 L/h。
代謝及排泄：本品主要經(jīng)肝細胞色素P4503A4(CYP3A4)同工酶代謝，主要代謝產(chǎn)物是愈創(chuàng)木酚糖苷酸，是否經(jīng)腎臟排泄未知，食物對其藥動學(xué)參數(shù)無影響。
【不良反應(yīng)】[1]
1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭疼是最常見的不良反應(yīng),超過10mg時即可出現(xiàn)，且其發(fā)生率與劑量相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在按需給藥治療時，服用2.5、10和25 mg的患者出現(xiàn)頭疼的比例分別是5.7%、2.7%、16.7%和13.9%，每日1次給藥者的發(fā)生率較高。
2. 胃腸道系統(tǒng)：在治療期間有關(guān)于消化不良的報告，每日1次給藥者消化不良發(fā)生率高，但另一項研究顯示與劑量無關(guān)，服用劑量為2.5、10和25 mg者消化不良的發(fā)生率分別是0%、8.1%、2.8%和8.3%，有些患者因消化不良和惡心而中止治療。
3. 對骨骼肌的影響：一些患者有背痛和肌痛發(fā)生。在按需治療期間，沒有明確的劑量-效應(yīng)關(guān)系，服用2.5、10和25 mg本品時，背痛所占比例分別為2.9%、0%、8.3%和2.8%；接受10或者25 mg劑量時，患者肌痛占2.8%，有些患者因背痛而停藥；每日1次劑量組背痛和肌痛發(fā)生率更高些。
4. 眼睛：因其作用機制，應(yīng)明顯少于西地那非或無，但尚需進一步證實。眼瞼水腫可能與本品相關(guān)，但罕有報道。
5. 其他：治療期間偶有皮膚潮紅。對正常人的血壓、心率、心電圖參數(shù)未見明顯影響。健康受試者和45歲以上輕度ED患者服用本品未見對血清睪酮、LH和FSH激素水平等有影響。對腎功能無影響。現(xiàn)有研究報告未見肝毒性。
【藥物相互作用】[1]
因本品抑制PDE5酶進而影響cGMP降解，故本品與有機硝酸鹽類制劑聯(lián)用可能導(dǎo)致血壓極度下降，增加暈厥的危險。
CYP3A4酶誘導(dǎo)劑會降低本品生物利用度；與利福平、西咪替丁、紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、HIV蛋白酶制劑等合用可能提高本品的血藥濃度，應(yīng)注意調(diào)整劑量。
迄今未見食物、乙醇影響本品人體藥動學(xué)參數(shù)的報道。但應(yīng)避免與葡萄柚汁合用，因其具有酶抑制作用。
【注意事項】[1]]
1.對本品過敏者禁用。
2. 服用硝酸甘油或用其貼膜的心臟病患者、肝病/肝血流量低、腎功不全、陰莖異常勃起的患者（如鐮刀細胞疾病、白血病、多發(fā)性骨髓瘤、紅細胞增多癥、有陰莖勃起異常史）、陰莖畸形者如Peyronie?。幥o海綿體硬結(jié)、產(chǎn)生疼痛性陰莖勃起）、海綿體纖維化和解剖畸形等慎用。
3. 用藥期間注意監(jiān)測血壓、心率,特別是有心血管疾病者，發(fā)生頭痛、背痛、胃腸不適者，輕度頭痛和眩暈時應(yīng)引起注意。
【臨床應(yīng)用】[3][4]
1. 勃起障礙：對1112例血壓正?；蚋哐獕翰⒂胁鸸δ苷系K患者，采用隨機、雙盲和安慰劑對照進行臨床m期試驗，劑量為2.5-20mg。結(jié)果表明服藥組較安慰劑組勃起功能明顯增強，勃起功能改善81%，性沖動達75%，未見血壓狀況對藥效的影響。不良反應(yīng)主要是頭痛和消化不良，但一般都較輕微，在給藥組和安慰劑組無顯著性差異，本品對重癥ED及相關(guān)并發(fā)癥患者有很好的療效。216例男性糖尿病ED患者接受安慰劑或他達那非，最大劑量為20mg，共12周。不考慮年齡、持續(xù)時間和ED嚴(yán)重程度等因素，藥物組較安慰劑組能明顯提高性功能，高劑量組中64%患者勃起功能增強，安慰劑組只有25%。受試者涵蓋了各種糖尿病患者，盡管有糖尿病并發(fā)癥，但該藥不良反應(yīng)的報道較少，主要是頭痛和消化不良，占受試對象的5%。不良反應(yīng)輕微且易調(diào)節(jié)，隨著治療的繼續(xù)不斷減輕，在臨床試驗中，未觀察到ECG或血壓的變化，且本品與色覺損傷無關(guān)。2項試驗測試顯示：本品服藥24h后依然有效。
2. 肺動脈高壓：PHIRST-1是Galie等完成的第一個大規(guī)模研究他達那非的臨床試驗，是一項為期16周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，包括特發(fā)性、家族性、減肥藥相關(guān)性、結(jié)締組織病相關(guān)性、HIV感染和先天性心臟?。òǚ块g隔缺失、靜息動脈血氧飽和度＞88%或室間隔缺損/動脈導(dǎo)管未閉手術(shù)修補術(shù)后至少1年）相關(guān)性PAH的患者，入選年齡在12歲以上。該試驗中405例未服用靶向治療或服用波生坦基礎(chǔ)治療（約占53%）的PAH患者隨機接受口服他達那非（每日2.5mg、10mg、20mg或40mg）或安慰劑治療16周。結(jié)果表明，他達那非每天1次口服40mg可提高6min步行距離，延遲臨床惡化時間，降低臨床惡化發(fā)生率，改善患者的運動能力和生活質(zhì)量，但WHO心功能分級并無顯著改善。然而在未治療組，服用他達那非40mg每天1次，37.8%心功能改善，10.8%心功能惡化；在服用波生坦基礎(chǔ)治療組，心功能改變無統(tǒng)計學(xué)意義。上述試驗是在WHO心功能Ⅱ級和Ⅲ級病變的PAH患者中對他達那非的使用進行了研究，目前尚未明確這些藥物是否對有Ⅰ級和Ⅳ級病變的PAH患者有益。歐洲藥品評價局僅批準(zhǔn)他達那非用于有Ⅲ級病變的PAH患者，而FDA并沒有按照WHO心功能分級來限制批準(zhǔn)使用的范圍。隨后，在PHIRST-1基礎(chǔ)上進行了PHIRST-2試驗，該研究顯示接受他達那非20mg或40mg治療16周可增加6min步行距離，如治療時間增加52周，之前增加的6min步行距離仍維持不變，進一步證實了他達那非長期治療的有效性和安全性。
【合成】[2]
以D-色氨酸為原料，先甲酯化反應(yīng)，生成的 D-色氨酸甲酯鹽酸鹽在異丙醇中與胡椒醛發(fā)生 Pictet-spengler 反應(yīng)，得到順式四氫咔啉化合物，然后再依次與氯乙酰氯和甲胺反應(yīng)，總收率為 56％，經(jīng)過篩選，冰醋酸作為重結(jié)晶溶劑進行進一步純化。
【主要參考資料】
[1] 李鵬, 梅丹. 治療勃起功能障礙新藥—他達那非[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2005, 40(4): 314-315..
[2] 要少波, 蔡明德, 盧小逸, 等. 他達那非合成研究[J]. 精細化工中間體, 2010 (6).
[3] 潘偉男, 鄧水秀, 呂毅. 他達那非治療肺動脈高壓的研究概況[J]. 收藏, 2017, 22: 010.
[4] 儲剛, 王進欣, 李念光, 等. 治療勃起功能障礙新藥他達那非[J]. 中國新藥雜志, 2006, 15(3): 235-237.