17061-62-0 / 雙-(4-甲氧基芐基)-胺的制備方法

背景及概述^[1]

雙-(4-甲氧基芐基)-胺是一種醫(yī)藥中間體，可由4-甲氧基苯甲醛和4-甲氧基芐基胺通過還原胺化反應(yīng)制備得到。

制備^[1-2]

報道一、

使用迪安-斯塔克(Dean-Stark)裝置使4-甲氧基苯甲醛(Spectrochem；100g,734.5mmol)及4-甲氧基芐基胺(G.L.R.；100g,734.5mmol)于甲苯中(0.8L)中的溶液在130℃下回流6h。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)且在完成后，在減壓下移除過量溶劑且將殘余物溶解于甲醇(0.8L)中。使所得溶液冷卻至0℃且分多次添加硼氫化鈉(36.12g,954.8mmol)。在添加完成后，將反應(yīng)混合物在周圍溫度下攪拌3h。移除甲醇，且將殘余物用H2O(1.0L)及EtOAc(2.0L)稀釋。分離各層且用EtOAc(2x 1.0L)萃取水層。將合并的有機層用H2O、鹽水洗滌，且經(jīng)Na2SO4干燥。將溶劑在減壓下移除，且通過柱色譜法經(jīng)SiO2膠(100-200篩孔尺寸)以100％己烷至于己烷中的25％EtOAc梯度洗脫來純化所獲得的粗物質(zhì)，得到呈無色但不透明液體的雙-(4-甲氧基芐基)-胺(160g,84.6％)。

報道二、

在環(huán)境溫度下在攪拌下將4-甲氧基苯甲胺(無溶劑，600g，4.37mol，1當量)和4-甲氧基苯甲醛(532mL，4.37mol，1當量)添加至10L圓底燒瓶中。使反應(yīng)物自發(fā)升溫并且觀察到白色沉淀。將混合物攪拌1h。向以上混合物中添加無水EtOH(4.8L)并且在室溫下持續(xù)攪拌15-30min。此后在約2h內(nèi)分批添加硼氫化鈉顆粒(99g，2.62mol，0.6當量)(注意：在添加NaBH4期間，反應(yīng)物的內(nèi)部溫度升高至42℃)并且在環(huán)境溫度下進一步攪拌過夜。用水(600mL)緩慢淬滅反應(yīng)物。在50℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮混合物。使殘余物分配于水(4L)與DCM(4L)之間。再用DCM(2×2L)萃取水層。將合并的有機層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到呈半固體狀的雙(4-甲氧基苯甲基)胺12.01(1112g，產(chǎn)率99％)。所述材料無需進一步純化即直接用于下一步驟中。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(t,J＝7.12Hz,4H),6.89(d,J＝8.60Hz,4H),3.83(s,6H),3.76(s,4H)(未觀察到-NH質(zhì)子)。MS(ESI陽離子)m/z:＝258.4(M+H)+。

參考文獻

[1] From PCT Int. Appl., 2018183418, 04 Oct 2018

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201680043275.0 APJ受體的三唑激動劑