170491-63-1 / 2-羥甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

2-羥甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯是一種有機中間體，可由2-吡咯烷甲醇與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)得到，或者由N-Boc-脯氨酸還原羧基得到。

制備^[1-3]

報道一、

取2-吡咯烷甲醇(0.300g，1.98mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的溶液和二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate，0.650g，1.98mmol)進行反應(yīng)。待反應(yīng)在室溫下攪拌16小時且后處理之后，殘余物通過IscoCombi-FlashCompanion柱色譜法純化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)，得到2-羥甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯(0.590g，98％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ4.78(brd,1H),4.05–3.90(br,1H),3.67–3.53(m,2H),3.49–3.41(m,1H),3.34–3.26(m,1H),2.00(dddd,1H),1.85–1.72(m,2H),1.60–1.50(m,1H),1.46(s,9H)。

報道二、

在0℃在惰性氣氛向(R)-吡咯烷-2-基甲醇683(1g，9.88mmol)在CH2Cl2(20mL)中的攪拌溶液中添加三乙胺(1.57mL，10.89mmol)、然后在相同溫度添加Boc-酸酐(2.5mL，10.89mmol)；溫?zé)嶂潦覝厍覕嚢?h。該反應(yīng)通過TLC監(jiān)測；反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用水(20mL)稀釋，用1NHCl(10mL)稀釋。將水層真空濃縮以得到2-羥甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯(1.9g)，其為無色漿液，將其用于下一步而不經(jīng)進一步純化。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ4.74(brd，J＝5.5Hz，1H)，4.01-3.98(m，1H)，3.73-3.56(m，2H)，3.54-3.44(m，1H)，3.36-3.33(m，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.89-1.84(m，2H)，1.50(s，9H)；

報道三、

在室溫下向2.50g(11.6mmol)N-Boc-脯氨酸的50mL無水四氫呋喃溶液中滴加6.0mL(15.8mmol)2.63M硼烷二甲硫醚絡(luò)合物，然后加熱回流2小時，然后在室溫下攪拌40小時。然后冷卻至0℃，在15分鐘內(nèi)滴加20mL無水甲醇，加熱20分鐘回流。隨后，蒸發(fā)溶液，四次加入10mL無水甲醇并再次蒸發(fā)。最后在甲醇溶液中加入活性炭，過濾并蒸發(fā)至干。產(chǎn)量：2.20g無色油（理論值的94%）

報道四、

步驟A：吡咯烷?2?基甲醇的制備：向DL?脯氨酸(100g，869mmol)在MeOH(1500mL)中的溶液在0℃下緩慢添加SOCl2。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮以得到粗料，所述粗料再次溶于THF(1700mL)。向該混合物在0℃下分批添加LiAlH4(132g，3.47mol)。將所得混合物在60℃下加熱過夜。將過量的LiAlH4用KOH淬滅。將反應(yīng)混合物過濾并將固體用MeOH(1000mL)洗滌。將組合的有機層干燥，過濾并減壓濃縮以得到粗料，所述粗料通過蒸餾提純以提供15.8g(18％)吡咯烷?2?基甲醇。

步驟B：2-羥甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯的制備：向吡咯烷?2?基甲醇(505mg，4.99mmol)和TEA(1.0g，9.9mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加Boc2O(1.31g，6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用水(100mL)淬滅并用CH2Cl2萃取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮以得到粗料，所述粗料通過硅膠快速柱層析(MeOH∶CH2Cl2＝1∶100)提純以提供14.2g(48％)2-羥甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯。檢測LCMSESI(+)m/z202(M+1)。

應(yīng)用[4]

2-羥甲基吡咯烷-1-羧酸丁酯可用于制備TOLL樣受體調(diào)節(jié)劑(1E，4E)?2?氨基?N?丙基?N?(吡咯烷?2?基甲基)?8?(4?(吡咯烷?1?羰基)苯基)?3H?苯并[b]氮雜?4?甲酰胺。

近來報道，某些具有抗病毒活性的咪唑并喹啉化合物為TLR7和TLR8的配體(HemmiH.等人.(2002)Nat.Immunol.3：196?200；JurkM.等人.(2002)Nat.Immunol.3：499)。咪唑并喹啉是具有抗病毒和抗腫瘤性質(zhì)的免疫細(xì)胞的有效合成活化劑。使用來自野生型和MyD88?缺乏的小鼠的巨噬細(xì)胞，Hemmi等人最近報道，兩種咪唑并喹啉?咪喹莫特和瑞喹莫德(R848)?誘發(fā)腫瘤壞死因子(TNF)和白介素?12(IL?12)并只激活野生型細(xì)胞內(nèi)的NF?icB，與通過TLR激活一致(HemmiH.等人(2002)Nat.Immunol.3：196?200)。來自缺乏TLR7但不缺乏其它TLR的小鼠的巨噬細(xì)胞未產(chǎn)生響應(yīng)這些咪唑并喹啉的可檢測的細(xì)胞因子。另外，咪唑并喹啉誘發(fā)劑量?相關(guān)的脾B細(xì)胞的增殖和來自野生型而不是TLR7?/?小鼠的細(xì)胞中的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)級聯(lián)的激活。熒光素酶分析確定人TLR7，而不是TLR2或TLR4，在人胚腎細(xì)胞中的表達導(dǎo)致響應(yīng)瑞喹莫德的NF?KB激活。Hemmi等人的發(fā)現(xiàn)因此表明這些咪唑并喹啉化合物為TLR7的非天然配體，其可通過TLR7誘發(fā)信號傳導(dǎo)。近來報道，R848也是人TLR8的配體(JurkM.等人(2002)Nat.Immunol.3：499)。

考慮到調(diào)節(jié)Toll樣受體的化合物的巨大治療潛能，且不論已完成的工作，對于擴展它們的用途和治療益處仍存在實質(zhì)的進行中的需求。

參考文獻

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201780015438.9噻唑烷酮化合物及其用途

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201680065785.8乙肝核心蛋白調(diào)節(jié)劑

[3]Synthesis of Condensed Pyrimidinesas Potential Antiviral Compounds，By Grohmann,Franz，F(xiàn)rom Nopp.;1994

[4]CN201080047699.7作為TOLL樣受體調(diào)節(jié)劑的取代的苯并氮雜環(huán)