170229-98-8 / 4-溴-3-甲基芐胺的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1-3]

4-溴-3-甲基芐胺是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備HPK1的拮抗劑。有文獻(xiàn)報(bào)道其可由4-溴-3-甲基苯甲酸或者4-溴-3-甲基芐腈一步制備得到。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

在0℃，在N₂下，向4-溴-3-甲基苯甲酸(2.53g，85％純度；10mmol)的CH₂Cl₂(20ml)漿液中加入草酰氯(0.91ml；10.5mmol)，再滴加DMF(0.04ml；0.5mmol)。將混合物在0℃攪拌5分鐘，在室溫下攪拌15分鐘，然后在N₂下加熱回流1小時(shí)。冷卻混合物，倒入NH₄OH(30ml；約30％NH3)中。過濾收集沉淀的固體并通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到4-溴-3-甲基芐胺。

報(bào)道二、

合并4-溴-3-甲基芐腈（2.0g，5.1mmol），三氟乙酸（4.0mL）和硫酸（1.0mL）的溶液，并加熱至65℃保持18h。 將反應(yīng)倒入冰水中，產(chǎn)物沉淀并過濾。 將得到的材料在真空下干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為白色固體（2.12g，97％）。

應(yīng)用^[3]

4-溴-3-甲基芐胺可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的二氮雜萘類化合物，該類化合物是一種HPK1的拮抗劑。造血祖細(xì)胞激酶1(HPK1)為樹突細(xì)胞活化及T和B細(xì)胞應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)因子的實(shí)例(其可靶向增強(qiáng)抗腫瘤免疫力)。HPK1主要由造血細(xì)胞(包括早期祖細(xì)胞)表達(dá)。在T細(xì)胞中，據(jù)信，HPK1通過磷酸化Ser376處的SLP76(Di Bartolo et al.(2007)JEM 204:681-691)和Thr254處的Gads減少信號(hào)傳導(dǎo)微團(tuán)簇的持久性來負(fù)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化，這導(dǎo)致與經(jīng)磷酸化的SLP76和Gads結(jié)合的14-3-3蛋白質(zhì)的募集，而從含LAT的微團(tuán)簇中釋放出SLP76-Gads-14-3-3配合物(Lasserre et al.(2011)J Cell Biol 195(5):839-853)。HPK1也可響應(yīng)于通常由腫瘤分泌的前列腺素E2而被激活，這有助于腫瘤細(xì)胞從免疫系統(tǒng)中逃逸。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN200780037363.0 作為阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑的新型化合物【公開】/作為阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑的化合物【授權(quán)】

[2] From PCT Int. Appl., 2008051493, 02 May 2008

[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201880034930.5 作為HPK1抑制劑的二氮雜萘類