169448-87-7 / (R)-1-BOC-2-羥甲基哌嗪的制備方法

背景及概述^[1]

(R)-1-BOC-2-羥甲基哌嗪是一種醫(yī)藥中間體，可由L-絲氨酸為原料，通過六步反應(yīng)制備得到。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

化合物e1具體合成路線為：

化合物e2的制備(L-絲氨酸→e2)：取50.00g(476.0mmol)L-絲氨酸至1000mL反應(yīng)瓶中，加入甲醇250mL，在冰水浴條件下，滴加226.67g(1904.8mmol)SOCl2，滴加完成后室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)液白色混濁，減壓蒸除溶劑得到白色固體71.86g，直接用于下一步反應(yīng)。

化合物e3的制備(e2→e3)：取71.86g(464.0mmol)化合物e2至1000mL反應(yīng)瓶中，加入水250mL溶解，在鹽冰浴條件下，加入93.54g(1113.6mmol)NaHCO3，冷卻攪拌5min。滴加57.68g(510.4mmol)ClCH2COCl溶液(溶于200mL二氯甲烷)，產(chǎn)生大量氣體，滴加完成后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6h。反應(yīng)液用120mL二氯甲烷萃取三次，合并的有機(jī)相經(jīng)sat.NaCl水洗，anhyd.Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，得淡黃色液體80.37g，收率88.80％，直接用于下一步反應(yīng)。

化合物e4的制備(e3→e4)：取36.00g(185.0mmol)化合物e3至500mL反應(yīng)瓶中，加入甲醇180mL溶解，在冰浴條件下，加入56.06g(555.0mmol)三乙胺，冷卻攪拌5min。再分批加入23.75g(222.0mmol)芐胺，加料完成后加熱回流反應(yīng)過夜。反應(yīng)液加40mL乙酸乙酯后-30℃冷藏析出固體，過濾，得白色固體3150g。將所得固體用溶劑(MeOH:EA＝150:90)溶解，攪拌半小時(shí)，放置4℃冰箱冷卻析出固體，得純白色固體24.00g，收率55.44％。

化合物e5的制備(e4→e5)：取無水THF約200mL至500mL圓底燒瓶中，在冰水浴條件下，加入12.35g(324.9mmol)LiAlH4攪拌5min，分批次加入20.00g(85.5mmol)e4后，N2保護(hù)下，室溫?cái)嚢?0分鐘，80℃加熱回流3～6h(優(yōu)選4h)。TLC檢測(EA:MeOH＝20:1展開)原料消失，反應(yīng)淬滅，過濾，母液用30mL二氯甲烷萃取三次，合并的有機(jī)相經(jīng)sat.NaCl水洗，anhyd.Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，得黃色液體17.85g。

對(duì)化合物e5進(jìn)行質(zhì)譜、核磁共振氫譜分析和碳譜分析，數(shù)據(jù)如下：

HRMS(ESI+)calcdforC12H18N2191.1543(M+H)+,found191.1542.

1HNMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.37–7.28(m,5H),7.24(tt,J＝5.7,3.1Hz,1H),3.52–3.44(m,2H),2.98–2.90(m,2H),2.86(ddd,J＝9.5,6.3,2.9Hz,1H),2.76(ddd,J＝11.2,7.5,2.4Hz,2H),2.06–1.94(m,1H),1.66(t,J＝10.5Hz,1H),1.00(d,J＝6.3Hz,3H).

13CNMR(151MHz,Chloroform-d)δ138.06,129.14,128.11,126.92,63.38,61.33,53.66,50.46,45.88,19.98.

化合物e6的制備(e5→e6)：取17.85g(87.0mmol)e5至250mL圓底燒瓶，加入75mL二氯甲烷溶解，在冰浴條件下攪拌，加入9.67g(95.7mmol)三乙胺，滴加(Boc)2O(二碳酸二叔丁酯)溶液，20.86g(95.7mmol)溶于75mL二氯甲烷，滴加完成后室溫反應(yīng)過夜。TLC檢測(PE:EA＝5:1展開)原料消失，加水100mL，用100mL二氯甲烷萃取兩次，合并的有機(jī)相經(jīng)sat.NaCl水洗，anhyd.Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，粗重25.00g。經(jīng)柱層析(PE:EA＝10:1→2:1)純化，得淡黃色液體16.60g，收率62.41％。

化合物e1的制備(e6→e1)：取16.30g(53.3mmol)e6至250mL圓底燒瓶中，加入甲醇150mL溶解，加入Pd/C(鈀碳催化劑)1.6g和Pd(OH)20.8g，加入8滴冰醋酸，置換氣體3次，在H2下室溫?cái)嚢?～8h(優(yōu)選為5h)。TLC檢測(EA:MeOH＝5:1展開)反應(yīng)完全，過濾，母液減壓蒸除溶劑，得黃白蠟樣固體10.60g，收率92.10％。

化合物e1的質(zhì)譜、核磁共振氫譜分析和碳譜分析，數(shù)據(jù)如下：

m.p.85-87℃.HRMS-ESIcalcdforC10H21N2O3[M+H]+217.1552,found217.1553.

1H-NMR(600MHz,Chloroform-d)δ4.00(s,1H),3.84(d,J＝5.4Hz,3H),3.17(d,J＝12.1Hz,2H),3.08(s,2H),2.95(d,J＝11.1Hz,1H),2.85(dd,J＝12.2,4.2Hz,1H),2.69(td,J＝12.1,3.7Hz,1H),1.43(s,9H).

13C-NMR(151MHz,Chloroform-d)δ155.50,80.11,63.80,51.23,46.99,45.63,28.49.

經(jīng)分析，化合物e1結(jié)構(gòu)式為：為(R)-2-(羥甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。

報(bào)道二、

將三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M在己烷中，14ml)滴加到(2R)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(5g)的甲醇(100ml)和DCM(115ml)溶液中，于室溫下攪拌該溶液16小時(shí)。真空濃縮溶劑，殘留物經(jīng)層析純化，用乙酸乙酯，然后用5％甲醇/7N氨的乙酸乙酯溶液洗脫，得到(2R)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯，為油狀物(2.55g，48％)；NMR譜(DMSO-d6)1.40(s，9H)，2.10(bs，1H)，2.52(m，1H)，2.72(dd，1H)，2.82(d，1H)，2.97(m，1H)，3.29(d，1H)，3.61(d，1H)，3.67(s，3H)，4.43(m，1H)；質(zhì)譜MH+245。

于-40℃，將氫化鋰鋁(1M在THF中，26ml)加入到(2R)-哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(2.55g)的THF(70ml)溶液中，然后使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?。將該溶液攪?小時(shí)，然后冷卻至0℃，通過順序加入水(1ml)、氫氧化鈉(2N，1ml)和水(2ml)猝滅。過濾得到的漿狀物，真空濃縮，得到(R)-1-BOC-2-羥甲基哌嗪(2.37g，＞100％)；NMR譜(DMSO-d6，373K)1.40(s，9H)，2.58(m，1H)，2.82(m，3H)，2.92(bs，1H)，2.98(d，1H)，3.43(m，1H)，3.65(m，2H)，3.80(m，1H)；質(zhì)譜MH+217。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN202010136417.6氟取代單咔唑類衍生物、其制備方法及應(yīng)用

[2][中國發(fā)明]CN200480033528.3作為抗腫瘤藥物的喹唑啉衍生物