16800-67-2 / N,O-1,3-二乙酰基吲哚的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

N,O-1,3-二乙?；胚崾且环N有機(jī)中間體，可由鄰氨基苯甲酸為原料通過(guò)兩步反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備11-β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶的抑制劑。

制備^[1]

2-[(羧甲基)氨基]苯甲酸(中間體-32)的合成：向裝備有磁力攪拌器的500mL雙頸RB燒瓶，向K2CO3(83g，602mmol)在水(140mL)中的攪拌溶液滴加鄰氨基苯甲酸(20g，145mmol)，接著在室溫下于N2氣氛下滴加氯乙酸(13.7g，145mmol)約30分鐘。然后在90℃下加熱反應(yīng)物料16小時(shí)。反應(yīng)物冷卻至室溫后，使用檸檬酸將反應(yīng)物料pH調(diào)節(jié)至4-5。然后過(guò)濾固體物質(zhì)并且在真空爐下在70℃下干燥12小時(shí)以產(chǎn)生呈淡褐色固體的中間體-32(23g)。

N,O-1,3-二乙?；胚?中間體-33)的合成：向裝備有磁力攪拌器的500mL雙頸RB燒瓶，在0℃下于N2氣氛下向三乙胺(170mL，1242mmol)和中間體-32(23g，117mmol)的攪拌溶液緩慢添加乙酸酐(110mL，1200mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)物料5小時(shí)并且在80℃下進(jìn)一步加熱16小時(shí)。然后使反應(yīng)物冷卻至0℃并且用乙酸乙酯(4×150mL)萃取。用鹽水溶液洗滌有機(jī)層，在Na2SO4上干燥并濃縮。用己烷:EtOAc，通過(guò)硅膠柱洗脫純化粗料以產(chǎn)生呈褐色固體的中間體-33(5.5g)。

應(yīng)用^[1]

N,O-1,3-二乙酰基吲哚可用于制備化合物2-(1H-吲哚-3-基氧基)-1-(八氫喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮，該化合物是一種11-β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶的抑制劑。合成方法如下：

1-(3-羥基-1H-吲哚-1-基)乙酮(中間體-34)的合成：向裝備有磁力攪拌器的50mL雙頸RB燒瓶，添加乙醇和水。向溶劑中，添加N,O-1,3-二乙?；胚?5g，23mmo1)、Na2SO3(11.6g，426mmol)的攪拌混合物。在80℃下加熱反應(yīng)混合物12小時(shí)。反應(yīng)完成后(通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng))，用水猝滅反應(yīng)物料并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用飽和鹽水溶液(15mL)洗滌有機(jī)層，在無(wú)水Na2SO4上干燥并濃縮。用己烷:EtOAc，通過(guò)硅膠柱洗脫純化粗產(chǎn)物以產(chǎn)生呈粉紅色固體的中間體-34(1.5g)。

2-氯-1-(八氫喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(中間體-35)的合成：在0℃下向裝備有磁力攪拌器，裝有起始材料-4(0.7g，5mmol)、EDCI(1.17g，6.3mmol)和1-羥基苯并噻唑(0.762g，5.6mmol)于DCM中的反應(yīng)混合物的50mL雙頸RB燒瓶，添加三乙胺(1.3mL，9.9mmol)，接著添加2-氯丙酸(0.543g，5mmol)。在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物16小時(shí)。反應(yīng)完成后(通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng))，用水猝滅反應(yīng)物料并且用DCM(3×25mL)萃取。用飽和鹽水溶液(15mL)洗滌有機(jī)層，在無(wú)水Na2SO4上干燥并濃縮。用己烷:EtOAc，通過(guò)硅膠柱洗脫純化粗產(chǎn)物以產(chǎn)生呈液體物質(zhì)的中間體-35(0.5g)。

2-[(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)氧基]-1-(八氫喹啉-1(2H)-基)丙-1-酮(中間體-36)的合成：在0℃氮?dú)鈿夥障孪蜓b備有磁力攪拌器的50mL雙頸RB燒瓶，添加中間體-34(0.05g，0.28mmol)和DMSO(3ml)。向這其中添加叔丁醇鉀(0.05g，0.46mmol)并且攪拌1小時(shí)，然后添加中間體-35(0.065g，0.28mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時(shí)。反應(yīng)完成后(通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng))，用水猝滅并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用飽和鹽水溶液(10mL)洗滌有機(jī)層，在無(wú)水Na2SO4上干燥并濃縮以產(chǎn)生中間體-36(100mg)。

化合物(25)的合成：向中間體-36(0.1g，0.27mmol)于甲醇和水中的攪拌溶液，添加K2CO3(0.15g，1.0mmol)，并且在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后(通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng))，用水猝滅并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用飽和鹽水溶液(15mL)洗滌有機(jī)層并濃縮。用己烷:EtOAc，通過(guò)硅膠柱洗脫純化粗產(chǎn)物以產(chǎn)生呈粘性固體的化合物(25)(6mg)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55-7.58(d，2H)，7.19-7.22(d，1H)，7.08-7.013(t，1H)，6.98-7.02(t，1H)，6.67-6.68(d，1H)，4.75-4.85(m，1H)，4.10-4.56(m，2H)，2.52-2.96(m，1H)，1.18-1.60(m，16H)。LC-MS(M+H)+＝327.2；HPLC純度：99.99％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201280070441.8 作為11-β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶的抑制劑的環(huán)酰胺及其用途