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167933-07-5 / 氟立班絲氨的多晶型A的制備

背景及概述[1-2]

氟立班絲氨可以適度提高性功能(與安慰劑相比高10%)主要在絕經(jīng)前女性伴性欲障礙(HSDD)中比較,她們對性的興趣嚴重降低。對男性而言,氟立班絲氨是不同于西地那非(威爾剛),西地那非是在有需要前(性行為之前)服用而且是通過增加血液流向陰莖來產(chǎn)生藥效。氟立班絲氨必須每日服用而且它是作用于大腦調(diào)控性的區(qū)域。氟立班絲氨有嚴重的潛在副作用,包括血壓非常低、暈倒、惡心等。如果女性有攝入酒精或服用避孕藥物,那么這些風(fēng)險會增加及變得更嚴重。

氟立班絲氨顯示其對5-HT1A與5-HT2受體具有親和力,因此還是對治療多種疾病是有希望的治療劑,例如抑郁癥、精神分裂癥、帕金森氏癥、焦慮癥、睡眠障礙、性及精神異常以及與年齡相關(guān)的記憶障礙。

氟立班絲氨的多晶型A的制備

多晶體A的制備[2]

將375公斤的1-[(3-三氟甲基)苯基]-4-(2-氯乙基)哌嗪與2500公斤水及200公斤45%氫氧化鈉水溶液,在一反應(yīng)器中,在攪拌下加入169.2公斤的1-(2-丙烯基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2H-酮,780公斤異丙醇,2000公斤水及220公斤45%氫氧化鈉水溶液。將該反應(yīng)混合物加熱至75-85℃,接著加入160公斤的濃鹽酸與200公斤水。將反應(yīng)混合物在恒溫下攪拌約45分鐘。水與異丙醇的混合物(約3000公斤)通過蒸餾除去后,將殘余物冷卻至約65-75℃,通過加入125公斤氫氧化鈉水溶液(45%w/v),將pH值調(diào)整至約6.5-7.5。冷卻至約45-50℃后,通過加入4公斤氫氧化鈉水溶液(45%w/v),將pH值調(diào)整至約8-9。接著將該混合物冷卻至約30-35℃并離心。將如此得到的殘余物以約340升水及126升異丙醇進行清洗,然后用水清洗直到清除氯為止。將該濕產(chǎn)物于溫度約45-55℃下真空干燥,生成358公斤粗制氟立班絲氨的多晶體A。將這樣得到的粗產(chǎn)物與1750公斤丙酮置于反應(yīng)器中,并且將生成的混合物在攪拌下加熱,直到回流。將所得的溶液過濾,并且通過蒸餾將濾液濃縮。維持溫度于0-5℃約1小時,接著通過過濾分離出沉淀固體,并且于55℃干燥至少12小時。最后產(chǎn)量為280公斤的純氟立班絲氨的多晶體A。

上述氟立班絲氨的多晶體A是通過DSC(差示掃描熱量測定法)定性。對于多晶體A所測得的峰溫度約為161℃。為了通過DSC鑒定特性,應(yīng)用配備有TC10-A處理器與DSC20電池的MettlerTA3000系統(tǒng)。其加熱速率為10K/min。

參考文獻

[1]李鴻浩.治療性欲低下的新藥物是否已經(jīng)成功研制?[J].心血管病防治知識(科普版),2016(03):48-49.

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN02815226.3氟立班絲氨(FLIBANSERIN)的穩(wěn)定多晶體,其制備的技術(shù)法及其在藥物制備的用途