166108-71-0/[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制備

背景及概述^[1]

[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸是合成抗艾滋病藥物艾拉博特以及糖尿病治療藥物索瑪魯肽的關(guān)鍵中間體化合物，這種修飾性PEG以及其同系物同時還可以應(yīng)用于藥物研發(fā)中，例如可以將其通過偶聯(lián)反應(yīng)修飾蛋白質(zhì)類藥物、肽類化合物、脂質(zhì)體，以及小分子藥物等。

制備^[1]

1）在配備磁力攪拌，溫度計以及Dean-stark分水器的2000L三口燒瓶中，稱取105.14克(1mol)二甘醇胺和148.12克(1mol)鄰苯二甲酸酐溶于1000ml甲苯中，加熱至110℃回流反應(yīng)，在分水器中觀察直到冷凝的溶液不會再有水珠產(chǎn)生，同時用TLC監(jiān)測反應(yīng)的結(jié)果只產(chǎn)生一個明顯的新產(chǎn)品點。冷卻室溫，加入100ml水，萃取分液，保留甲苯層，甲苯層干燥后濃縮，得到白色固體234.48克中間體2，產(chǎn)率近乎100％。

2）在配備機械攪拌，溫度計、恒壓滴液漏斗以及氮氣保護的5000L三口瓶中，將234.48克中間體2溶于2000ml干燥的THF溶液中，降溫至-10℃，分批加入氫化鈉30克(1.25mol)，保持內(nèi)溫度不操過10℃，停止氮氣保護，如果發(fā)現(xiàn)鼓泡管繼續(xù)有氣泡，繼續(xù)氮氣保護繼續(xù)攪拌反應(yīng)，直到發(fā)現(xiàn)停止氮氣保護，幾乎沒有氣泡產(chǎn)生。滴入以300mlTHF稀釋的167克(1mol)溴乙酸乙酯，粘稠的溶液會隨反應(yīng)逐步變稀，粘度變小，保持內(nèi)溫不超10℃，滴加完畢后，自然升溫至室溫，TLC監(jiān)測直至中間體2消失，將內(nèi)溫降到0℃以下，緩慢滴加200ml飽和氯化銨溶液和1000ml的水，以1000ml*2的乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，水洗，濃縮有機相得粗品(中間體3)330克(含溶劑)。

3）在配備機械攪拌，冷凝器和恒壓滴液漏斗3000L三口瓶中，將330克粗品(中間體3)溶于1000ml的乙醇中，滴加350克30％NaOH溶液，滴加完畢后，加熱回流，TLC監(jiān)測，中間體3完全消失，降溫，以鹽酸將pH調(diào)節(jié)至9，滴加溶有337克Fmoc-Osu的1000ml乙醇溶液，若pH有所下降，添加碳酸氫鈉，保持在8左右。TLC監(jiān)測，直至中間體4消失。以鹽酸將pH調(diào)節(jié)至1-2，將乙醇蒸餾除去，加入1000ml水，以乙酸乙酯500*3萃取三次，飽和食鹽水洗兩次，將乙酸乙酯濃縮得粗品285克，以1000ml乙酸乙酯重結(jié)晶得到200克產(chǎn)物[2-[2-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸，產(chǎn)率51.9％。

主要參考資料

[1]CN201910457800.9一種[2-[1-(Fmoc-氨基)乙氧基]乙氧基]乙酸的制備方法