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利奈唑胺是一種惡唑烷酮類抗生素，主要用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）引起的疑似或確診院內(nèi)獲得 性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。
利奈唑胺屬于應(yīng)用級(jí)別較高的抗生素，一般輕型普通類感染并不建議使用。
其作用部位和方式獨(dú)特，在具有本質(zhì)性或獲得性耐藥特征的陽性細(xì)菌中，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。
利奈唑胺相比常規(guī)抗生素具有諸多優(yōu)勢(shì)，今天筆者就跟大家聊聊利奈唑胺的研發(fā)歷程，看一看這個(gè)高級(jí)抗菌藥的誕生之路。
1978年，美國著名的杜邦公司科研人員首次披露惡唑烷酮類衍生物具有抑菌作用。
隨后，杜邦公司科研人員又報(bào)道了惡唑烷酮類化合物S1623在體外表現(xiàn)出中等強(qiáng)度的抗菌活性(對(duì)金黃色葡萄球菌和肺炎淋球菌的MIC分別是22-3g/mL和7.7g/mL)。
1987年，通過對(duì)S1623進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，杜邦公司披露了兩個(gè)候選化合物DuP-105和DuP-721。研究顯示，這兩個(gè)化合物對(duì)包括MRSA在內(nèi)的革蘭氏陽性菌有顯著抑制活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，它們的藥物代謝性能良好。
令人遺憾的是，DuP-105和DuP-721在后期的臨床實(shí)驗(yàn)中，表現(xiàn)出了明顯的毒性，最終這兩個(gè)化合物被迫停止開發(fā)。
不過，此類化合物因?yàn)槿碌慕Y(jié)構(gòu)和新穎的作用機(jī)制，開始受到了研究者的注意。
基于杜邦公司的早期研究成果，同樣來自美國的普強(qiáng)公司，成立了專門的惡唑烷酮類化合物抗菌研究團(tuán)隊(duì)，對(duì)這一新穎的發(fā)現(xiàn)繼續(xù)研究。
經(jīng)過構(gòu)效分析，普強(qiáng)公司想通過引人五元環(huán)或六元環(huán)來限制化合物DuP-721甲基酮的旋轉(zhuǎn)方向，考察其對(duì)抑菌活性的影響。
科研人員設(shè)計(jì)并合成了多個(gè)引入茚滿酮結(jié)構(gòu)單元的惡唑烷酮類化合物，他們發(fā)現(xiàn)化合物U-82965與杜邦公司設(shè)計(jì)的DuP-721有著相似的抗菌活性和藥代特征。
時(shí)間到了1989年，正是在這個(gè)時(shí)候，DuP-105和DuP-721在臨床試驗(yàn)中被報(bào)道具有嚴(yán)重毒性。
這一報(bào)道提示來自普強(qiáng)公司的U-82965同樣可能因此而流產(chǎn)。
為了徹底搞明白惡唑烷酮類化合物是否能夠通過結(jié)構(gòu)修飾來控制其嚴(yán)重毒性，普強(qiáng)公司的藥理學(xué)家派珀( Piper Richard)為此專門設(shè)計(jì)了一項(xiàng)毒性對(duì)比試驗(yàn)，將消旋的U-82965和消旋的DuP-721進(jìn)行大鼠、口服、一天兩次、每次100mg/kg、連續(xù)30天的對(duì)比性毒性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DuP-721試驗(yàn)組部分大鼠表現(xiàn)了嚴(yán)重的毒副作用，而U-82965實(shí)驗(yàn)組則很少表現(xiàn)出嚴(yán)重的副反應(yīng)。
這一結(jié)果對(duì)于普強(qiáng)公司的研究人員來說，非常值得慶幸。
但是，普強(qiáng)公司后來發(fā)現(xiàn)杜邦公司早期專利對(duì)引入茚滿酮結(jié)構(gòu)單元的惡唑烷酮類化合物已經(jīng)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)保護(hù)。
其實(shí)，作為真正意義上的科研人員，在這個(gè)時(shí)候，應(yīng)該是很平靜的，普強(qiáng)公司的U-82965和DuP2721(僅是環(huán)和甲基酮的區(qū)別)的毒性對(duì)比試驗(yàn)證實(shí)的不僅僅是兩個(gè)化合物的毒性差別問題，從更遠(yuǎn)的意義上來講，這一實(shí)驗(yàn)證實(shí)了惡唑烷酮類化合物是能夠通過結(jié)構(gòu)修飾趨近完美的。
接下來，普強(qiáng)公司的科研人員工作重點(diǎn)主要就是，基于U-82965活性母核結(jié)構(gòu)進(jìn)行分子設(shè)計(jì)，并規(guī)避掉杜邦公司的專利限制。
為此，科研人員設(shè)計(jì)并合成了一類稠雜環(huán)惡唑烷酮類似物U-97456和U-85910，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，兩者均表現(xiàn)出較高的安全性，同時(shí)U-97456還表現(xiàn)出明顯提高的抗菌活性，并且藥代性能優(yōu)異。
隨著對(duì)此類化合物深入的構(gòu)效關(guān)系研究，并借鑒同行開發(fā)的具有成藥前景的惡唑烷酮類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，例如已成功上市的抗菌藥氟喹諾酮在7位引入了關(guān)鍵性的哌嗪基,喹諾酮母核上引人氟原子能夠明顯提高化合物抗菌活性等。杜邦公司也于1990年報(bào)道了4-吡啶基化合物E-3709具有強(qiáng)效的抗菌活性。
普強(qiáng)公司設(shè)計(jì)并合成了4-哌嗪基惡唑烷酮衍生物、在惡唑烷酮3位苯環(huán)上引入1~2個(gè)氟原子等類型的化合物，這些化合物均表現(xiàn)出了較好的安全性和抗菌活性。
藥理學(xué)研究表明，單氟取代的哌嗪環(huán)類衍生物不僅具有較好的體外和體內(nèi)活性，同時(shí)還具有可接受的安全性、水溶性和良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
普強(qiáng)公司選擇單氟取代的哌嗪環(huán)系列的惡唑烷酮類衍生物作為進(jìn)一步開發(fā)的重點(diǎn)。
在1993年，普強(qiáng)公司合成得到了兩個(gè)哌嗪環(huán)系列的惡唑烷酮侯選藥物依哌唑胺、利奈唑胺。
1995年普強(qiáng)與法瑪西亞合并。
2000年利奈唑胺在美國上市。2007年利奈唑胺在中國上市。
2002年普強(qiáng)被輝瑞收購。
2007年利奈唑胺在中國上市。
惡唑烷酮類抗菌藥具有不同于其他抗菌藥的獨(dú)特作用機(jī)制。惡唑烷酮類抗菌藥通過抑制細(xì)菌核糖體50S亞基30S亞基-mRNA-fMettRNA復(fù)合物的形成，干擾蛋白質(zhì)合成的起始階段達(dá)到抑菌殺菌作用。
由于利奈唑胺與現(xiàn)有大部分抗生素具有不同的作用位點(diǎn)，因此其與其他抗生素的交叉耐藥的幾率就會(huì)小很多，這也是為什么利奈唑胺能夠用于耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌，耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌、腸球菌，耐青霉素的肺炎鏈球菌等耐藥型革蘭氏陽性菌治療的原因。
輝瑞原研藥利奈唑胺有注射劑和片劑兩種劑型，全球銷售峰值13.53億美元，在2015年后跌下專利懸崖，2017年全球銷售額3.5億美元，2018年全球銷售額2.36億美元。
利奈唑胺注射劑 2017 年全球銷售額3.5億美元（折合人民幣約21億元）， 其中中國銷售額為 8521.45 萬美元。
利奈唑胺國內(nèi)市場(chǎng)格局
國內(nèi)已經(jīng)有多家利奈唑胺獲批上市，市場(chǎng)份額最大的3家分別是輝瑞（60.85%）、豪森（34.36%）、正大天晴（4.79%）。
1.新藥研發(fā)案例研究:化學(xué)工業(yè)出版社.白東魯、沈競(jìng)康著.
2.崔向麗, 趙志剛. 新型(噁)唑烷酮類抗生素利奈唑胺[J]. 中國新藥雜志, 2008(06):530-533.
3.張嬰元. 利奈唑胺與萬古霉素治療革蘭陽性菌感染的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)[J]. 中國感染與化療雜志, 2009, 9(01):10-17.
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5.王喆. 真實(shí)世界萬古霉素與利奈唑胺治療肺炎效果與經(jīng)濟(jì)性分析[D]. 2019.