164656-23-9 / 度他雄胺的制備方法

背景及概述^[1]

度他雄胺(Dutasteride，Avodart)屬于氮雜類甾醇化合物，是唯一一種Ⅰ型和Ⅱ型5α還原酶的選擇性抑制劑，是一種新型治療良性前列腺增生的藥物。由葛蘭素公司研究開發(fā)并于2002年10月10日在美國(guó)上市，用于治療良性前列腺增生(BHP)、前列腺腫大、男性型脫發(fā)、脂溢性脫發(fā)、遺傳性脫發(fā)。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

1)向反應(yīng)釜中，攪拌下依次加入乙醇、2A6、水、NaOH(摩爾比為4：1：9：2)，加熱至75～85℃反應(yīng)6～8小時(shí)，TLC檢測(cè)原料2A6反應(yīng)完全(展開劑：EA:PE＝1:1，UV254nm，產(chǎn)品Rf＝0)。降溫至60～70℃時(shí)加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至0.8～1.5左右，析出固體，繼續(xù)降溫至20～25℃攪拌30～45分鐘，過濾，濾餅用水打漿洗滌3次，抽干，固體75～85℃減壓干燥6～8小時(shí)，得類白色粉末2A7。

2)向反應(yīng)釜中，攪拌下依次加入DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI(摩爾比為5：1：1.3)，加熱至105～110℃反應(yīng)2.5～3小時(shí)，再依次加入2A7和DMF(摩爾比為1.1：5)，繼續(xù)保溫反應(yīng)20～24小時(shí)，TLC監(jiān)控反應(yīng)(展開劑：EA/PE＝1/1，UV254nm，產(chǎn)品Rf＝0.5～0.8左右)，降溫至85～95℃，加入水，攪拌析出固體，緩慢降溫至20～25℃，過濾，水洗滌濾餅二次，濾餅用乙酸乙酯打漿0.5～1小時(shí)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾餅45～55℃干燥6～8小時(shí)，獲得粗品度他雄胺。

3)第一次結(jié)晶：向反應(yīng)釜中，攪拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升溫至80～90℃溶解，0.45μ陶瓷膜過濾，濾液降溫至55～65℃時(shí)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～4，繼續(xù)降溫至20～25℃析晶3～4小時(shí)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，55～65℃減壓干燥6～8小時(shí)，得度他雄胺。

4)第二次結(jié)晶：向反應(yīng)釜中，攪拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升溫至80℃～90℃溶解，上連續(xù)色譜柱，得到洗脫液，洗脫液降溫至55～65℃時(shí)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～4，降溫至20～25℃析晶3～4℃小時(shí)，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，55～65℃減壓干燥6～8小時(shí)，獲得高純度的度他雄胺，收率87.98％，純度99.75％。

報(bào)道二、

工業(yè)級(jí)的化合物Ⅲ的精制

3L反應(yīng)瓶中，加入500g工業(yè)級(jí)的化合物Ⅲ和1.5L無水甲酸，30-35℃攪拌打漿5h，過濾，濾餅用丙酮洗滌，每次0.5L，共洗滌2次，固體于30-35℃鼓風(fēng)干燥24h，得化合物Ⅲ精制品375.0g，收率75.0％，純度99.99％。

化合物Ⅱ的制備

3L反應(yīng)瓶中，加入250g化合物Ⅲ精制品和2.5L二氯甲烷，攪拌，控溫15～25℃，滴加125mL氯化亞砜，滴完后攪拌0.5h，然后在溫度35～40℃、P＜-0.08Mpa的條件下減壓蒸出溶劑，加入2L甲苯打漿0.5h，過濾，得到化合物Ⅱ370.5g。

度他雄胺粗品的制備

5L反應(yīng)瓶中，加入370g合物Ⅱ和3L甲苯，依次加入125ml吡啶、245ml2,5-雙三氟甲基苯胺，攪拌，加熱至90℃反應(yīng)3h。反應(yīng)畢，冷卻至15～25℃，過濾，濾液轉(zhuǎn)移至10L反應(yīng)瓶中，加入3.75L2mol/L的鹽酸溶液攪拌，靜置分液；分離出有機(jī)相加入3.75L水?dāng)嚢?0min，分液，有機(jī)相在溫度50～60℃，P＜-0.08MPa條件下蒸出80％的溶劑，過濾，50℃真空干燥5h得度他雄胺粗品280.3g。

度他雄胺粗品的精制

1L反應(yīng)瓶中，加入50g的度他雄胺粗品，0.5L乙酸乙酯，升溫至回流后，加入2.5g活性炭脫色0.5h，過濾，濾液冷至55～60℃，加入0.5L石油醚冷卻攪拌析晶，降溫至20～25℃析晶2h，過濾，50℃真空干燥5h得度他雄胺47.6g，收率95.2％。乙腈和水以52﹕48的體積比組成流動(dòng)相時(shí)：度他雄胺精制品的純度為99.72％，最大單個(gè)雜質(zhì)的含量為0.07％,乙腈和水以80﹕20的體積比組成流動(dòng)相時(shí)：度他雄胺精制品的純度為99.93％，最大單個(gè)雜質(zhì)的含量為0.05％。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201710848537.7一種高純度度他雄胺的生產(chǎn)工藝

[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201410476161.8一種度他雄胺的制備方法