163521-12-8 / 維拉佐酮的說(shuō)明書(shū)

背景及概述^[1][2]

據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，全球抑郁癥患者約3億人，是繼心血管疾病之后，第2位導(dǎo)致殘疾的疾病。我國(guó)普通人群中內(nèi)源性抑郁癥的終身患病率大約為15%，女性患病率為10%～25%，男性為5%～12%，約75%的患者終生有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。重度抑郁癥（MDD）又稱(chēng)嚴(yán)重抑郁障礙，是導(dǎo)致殘疾及縮短生命的十大類(lèi)疾病之一，也是引起自殺的常見(jiàn)原因在歐美國(guó)家，MDD的時(shí)點(diǎn)患病率和終生患病率分別為6.6%和16.2%。目前的MDD的治療藥物主要包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs）、單胺氧化酶（MAO）抑制藥、去甲腎上腺素（norepinephrine，NA）再攝取抑制藥及5-羥色胺（serotonin，5-HT）再攝取抑制藥等。

鹽酸維拉佐酮（vilazodonehydrochloride）是首個(gè)吲哚烷基胺類(lèi)新型抗抑郁藥，其中文化學(xué)名稱(chēng)為2-苯并呋喃草酰胺，5-[4-[4-（5-氰基-1H-吲哚-3-基）丁基]-1-哌嗪基]-鹽酸鹽。2011年1月21日，由森林實(shí)驗(yàn)室有限公司和德國(guó)默克公司共同研發(fā)，森林實(shí)驗(yàn)室有限公司銷(xiāo)售的鹽酸維拉佐酮片獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人重度抑郁癥，規(guī)格分別為10、20和40mg，目前在國(guó)內(nèi)尚未上市。該藥具有5-HT1A受體部分動(dòng)劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）雙重活性。

適應(yīng)證^[3]

本品為5-羥色胺(HT)1A部分激動(dòng)劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)雙重活性藥物，是首個(gè)吲哚烷基胺類(lèi)抗抑郁藥物，適用于重性抑郁障礙(MDD)成年患者的治療。

藥動(dòng)學(xué)^[3]

本品(5～80mg)的藥動(dòng)學(xué)特征與劑量呈正比例。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，進(jìn)食條件下，每天給予本品40mg，平均Cmax值為156ng/ml，平均AUC0-24h值為1645ng•h/mL。Tmax達(dá)峰中位值為4～5h，末端半衰期接近25h。本品分布廣泛，與血清蛋白結(jié)合率為96%～99%。本品通過(guò)CYP和非CYP途徑代謝，只有1%通過(guò)尿液排泄和2%在糞便中以維拉佐酮原形的方式進(jìn)行排泄。

臨床評(píng)價(jià)^[3]

符合美國(guó)精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的MDD患者參與的2項(xiàng)為期8周、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示，本品治療成年重性抑郁障礙患者(18～70歲)有效。在這2項(xiàng)研究中，本品劑量在2周內(nèi)逐漸增加至一日1次40mg。本品組患者人數(shù)達(dá)436例，安慰劑組為433例。研究采用Montgomery-Asberg抑郁定量計(jì)分(MADRS)，對(duì)比本品組與對(duì)照組在治療8周后與基線值比較的差異，結(jié)果表明，本品組抑郁癥癥狀改善優(yōu)于安慰劑組。對(duì)年齡、性別、種族人群特征的分析表明，本品的有效性不受上述特征的影響。

不良反應(yīng)^[3]

參與臨床研究的2177例MDD患者(18～70歲)的本品的安全性評(píng)價(jià)研究顯示，本品最常見(jiàn)(發(fā)生率≥5%)的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐和失眠。此外，本品治療組因不良反應(yīng)終止治療的患者大約為7.1%，高于安慰劑對(duì)照組(3.2%)。

藥物相互作用^[1]

維拉唑酮主要經(jīng)CYP3A4途徑代謝，因此當(dāng)與CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如酮康唑）同時(shí)使用時(shí)，能夠增加維拉佐酮血漿濃度，給藥劑量應(yīng)相應(yīng)降低；當(dāng)與CYP3A4誘導(dǎo)劑同時(shí)使用時(shí)則可能降低其療效。根據(jù)維拉佐酮的作用機(jī)制及不良反應(yīng)和5-HT潛在毒性，同時(shí)服用本品和其他可能影響5-HT活性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物（如曲普坦、曲馬多等）能夠增加血清素綜合征和神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（NMS）發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)慎用；本品和非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）、阿司匹林及華法林同時(shí)使用時(shí)可能增加異常出血的風(fēng)險(xiǎn)。另外，維拉唑酮不能與單胺氧化酶抑制劑（MAOI）同時(shí)使用，在使用維拉佐酮之前或之后至少14d內(nèi)禁用MAOI類(lèi)藥物。

制備^[2]

1）5-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(3)的合成

向2L反應(yīng)瓶中加入5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(100g，0.43mol)、無(wú)水甲醇(1L)，攪拌下加入10%Pd/C(10g)，通氬氣置換空氣后，向體系中通入氫氣，控制體系溫度20～25℃，常壓反應(yīng)4～5h，過(guò)濾，濾液減壓濃縮干，得淡棕色油狀物，室溫靜置固化得3(85.4g，97.8%)。MP：57～60℃。產(chǎn)物無(wú)需純化，直接投入下步反應(yīng)。

2）5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(5)的合成

向2L反應(yīng)瓶中加入3(80g，0.39mol)、4(104g，0.43mol)、無(wú)水碳酸鈉(124g，1.17mol)，碘化鈉(24g，0.16mol)、乙腈(800mL)，攪拌，加熱回流15h，降至室溫，過(guò)濾，濾液減壓濃縮干，向濃縮物中加入二氯甲烷(1600mL)、純化水(500mL)，攪拌10min，靜置分層，分液保留有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮干得淺棕色油狀物5(125g，85.6%)。直接投入下步反應(yīng)。

3）5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺(6)的合成

2L反應(yīng)瓶中加入5(100g，0.27mol)、N-甲基吡咯烷酮(600mL)，攪拌下加入甲酰胺(15.6g，0.35mol)，控溫20～25℃，滴加乙醇鈉的乙醇溶液(23.8g/200mL)，滴完，保溫反應(yīng)2～3h，加入水(800mL)，加完攪拌30min，過(guò)濾，濾餅水洗至中性，50℃鼓風(fēng)干燥得類(lèi)白色固體6(83g，90%)。MP：195～200℃。

4）5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽(7)的合成

1L反應(yīng)瓶中加入6(80g，0.23mol)、甲醇(200mL)，攪拌溶清，室溫滴加6mol/L鹽酸甲醇溶液(200mL)，滴完室溫?cái)嚢?4h，過(guò)濾，收集固體，45℃減壓干燥得7(57.3g，87.8%)，MP：248～250℃。

5）維拉佐酮(1)的合成

2L反應(yīng)瓶中加入7(50g，0.18mol)、8(41.4g，0.18mol)、無(wú)水碳酸鉀(62.1g，0.45mol)、DMF(300mL)，攪拌，加熱100℃左右反應(yīng)24h，降至室溫，滴加水(1L)，滴完攪拌30min，過(guò)濾，濾餅水洗至中性，所得濾餅用乙醇-水(V/V=2∶1)重結(jié)晶，得白色固體1(61.5g，78.5%，以7計(jì))。含量99.5%(HPLC法)。MP：280～281℃。

主要參考資料

[1] 鹽酸維拉佐酮的藥理作用和臨床研究

[2] 維拉佐酮的合成

[3] 重性抑郁障礙治療藥維拉佐酮(vilazodone)