163517-62-2/5-氟-2-甲基苯硼酸的應用

背景及概述^[1-2]

5-氟-2-甲基苯硼酸是一種有機中間體，可用于Suzuki金屬偶聯(lián)反應。有文獻報道其可用于制備KRAS G12C抑制劑、治療呼吸系統(tǒng)疾病和治療胰腺炎的含N-(吡啶-2-基)吡啶-磺酰胺部分的化合物。

應用^[1-2]

應用一、

5-氟-2-甲基苯硼酸可用于制備具有下述結(jié)構的KRAS G12C抑制劑。

RAS基因可以通過點突變、過表達以及基因插入及轉(zhuǎn)位來使得RAS處于持續(xù)激活狀態(tài)，其中最常見的就是點突變，約30％的人類惡性腫瘤存在RAS基因的點突變。最常見的是KRAS的點突變，常見的突變位點是12、13、61密碼子，其中又以12位密碼子突變最為常見。這些激活的突變通過失活內(nèi)源性GTP酶活性并引起GTP酶活化蛋白抵抗，從而增加GTP結(jié)合態(tài)的RAS蛋白含量(Zenker et al.J Med Genet,2007,44:131-135)。

KRAS的異常表達在所有惡性腫瘤中占20％，其中G12C突變是最常發(fā)生的突變中的一種，約在13％的惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)這種突變。其中，非小細胞肺癌中G12C突變發(fā)生率約為11％，結(jié)直腸癌、胰腺癌和子宮內(nèi)膜癌中G12C突變發(fā)生率約為1％-4％(Hobbs et al.JCell Sci,2016,129:1287-1292；Prior et al.Cancer Res,2012,72:2457-67)。

越來越多的研究已經(jīng)表明KRAS，特別是包括KRAS G12C在內(nèi)的突變體在惡性腫瘤中的關鍵作用，使得KRAS成為制藥行業(yè)中重要的靶標，但是到目前還沒有相關的藥物上市，因此，急需開發(fā)新型的包括KRAS G12C在內(nèi)的KRAS突變體抑制劑。

應用二、

5-氟-2-甲基苯硼酸可用于制備下述包含N-(吡啶-2-基)吡啶-磺酰胺部分的化合物，此類化合物在治療呼吸系統(tǒng)疾病和治療胰腺炎均具有重要用途。

目前仍然需要新的針對囊性纖維化和相關障礙(包括哮喘、COPD、慢性支氣管炎和肺氣腫)的治療方法和療法。囊性纖維化(CF)是常染色體遺傳病，其在美國影響大約30,000人并且在全世界影響大約70,000人。每年診斷出大約1,000例新的CF病例。大多數(shù)患者在兩歲時被診斷出患有CF，并且超過一半的CF群體的年齡為18歲或更大。盡管CF的治療取得了進展，但仍無法治愈。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN202011050829.4 KRAS G12C抑制劑及其應用

[2] [中國發(fā)明] CN202080011826.1 N-(吡啶-2-基)吡啶-磺酰胺衍生物及其在治療疾病中的用途