1635-61-6/2-硝基-5-氯苯胺的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

2-硝基-5-氯苯胺是一種重要的醫(yī)藥、獸藥中間體，目前已在獸藥阿苯達(dá)唑的升級換代品—芬苯達(dá)唑得到應(yīng)用，具有較為廣闊的市場前景。

制備^[1]

1、2，4-二氯硝基苯的合成

向250mL的燒瓶中加入0.714mol濃硫酸，再緩慢滴加0.701mol95%硝酸，冷卻后待用。向250mL三口燒瓶中加入0.68mol間二氯苯，冰浴下降溫至20℃以下，緩慢滴加上述混酸，注意控制反應(yīng)溫度在35～45℃之間，滴加完畢后繼續(xù)在45℃反應(yīng)1h。靜置分去酸層，所得產(chǎn)品經(jīng)水洗、堿洗得2，4-二氯硝基苯粗品。將該粗品加入到200mL95%乙醇中加熱溶解，然后攪拌下降溫到10℃，有大量的針狀結(jié)晶生成，過濾后干燥得105g產(chǎn)品，母液濃縮后繼續(xù)結(jié)晶得14g產(chǎn)品，總收率91.1%，色譜法所測純度99.2%。

2、2-硝基-5-氯苯胺的合成

向3L的高壓釜中加入2.46mol2，4-二氯硝基苯，7.72mol甲苯，密封高壓釜，氮氣置換空氣，然后通入14.1mol液氨，升溫至160℃后繼續(xù)反應(yīng)8h，然后降溫至40℃，排掉多余的氨氣，開釜，所得固液混合物加入到800mL水中，繼續(xù)降溫到10℃，過濾，所得濾餅加入到水中，繼續(xù)打漿過濾，所得固體用甲醇結(jié)晶后得到388g純品，收率91.2%，液相外標(biāo)純度99.5%，熔點126～129℃。

應(yīng)用^[2-3]

應(yīng)用一、

CN201811013064.X報道了一種丙硫咪唑的制備新方法。丙硫咪唑(Albendazole)又名阿苯達(dá)唑，化學(xué)名5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，為一廣譜高效低毒的驅(qū)腸蟲藥，由美國SmithKline公司1977年首次上市，目前該藥廣泛用于臨床治療各種蠕蟲感染性疾病，對人體及動物寄生的線蟲、吸蟲、絳蟲均有強大的驅(qū)殺作用，對人體囊蟲病、腸道線蟲病有效率高達(dá)100％，并可顯著抑制蟲卵發(fā)育，在體內(nèi)無積蓄作用。本發(fā)明提供了一條全新的丙硫咪唑的合成路線，以2-硝基-5-氯苯胺為起始原料，經(jīng)過取代、縮合、還原、環(huán)合反應(yīng)得到高純度的丙硫咪唑。其特征在于2-硝基-5-氯苯胺，經(jīng)取代反應(yīng)，再與鹵代正丙烷縮合反應(yīng)得到2-硝基-5-丙硫基苯胺，避免使用價格高，且有刺激臭味的丙硫醇。避免使用高危的氫化還原工藝，采用原料廉價易得的硫化堿還原工藝，并提供了一套還原分層廢水無毒化處理方案，同時能夠得到副產(chǎn)硫代硫酸鈉，變廢為寶。新工藝收率高、安全風(fēng)險低，易于工業(yè)化生產(chǎn)，且制備的丙硫咪唑含量高、單個雜質(zhì)含量小，符合美國藥典和歐洲藥典等最新標(biāo)準(zhǔn)。

應(yīng)用二、

CN201610912785.9公開了一種1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成方法。DNA測序技術(shù)過程中可斷裂連接單元將核苷酸和熒光素連接起來，它的性質(zhì)直接決定了測序的效率、讀長等關(guān)鍵指標(biāo)。1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯化合物是此可斷裂連接單元的一個重要中間體。合成步驟包括：(1)2-硝基-5-氯-苯胺與N-碘代丁二酰亞胺反應(yīng)生成2-硝基-4-碘-5-氯苯胺；(2)2-硝基-4-碘-5-氯苯胺加堿反應(yīng)得到3-甲氧基-4-碘-5-硝基-苯胺；(3)3-甲氧基-4-碘-5-硝基-苯胺與對甲基苯磺酸混合后滴加亞硝酸鹽溶液并攪拌反應(yīng)，再將反應(yīng)液滴加到KI溶液中反應(yīng)生成1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯。本發(fā)明的合成方法原料易得、反應(yīng)條件溫和，選擇性高，后處理具有很好的可操作性，收率較高，并且容易放大生產(chǎn)，更為環(huán)保。

參考文獻(xiàn)

[1]徐國軍.5-氯-2-硝基苯胺的合成研究[J].精細(xì)與專用化學(xué)品,2012,20(11):45-46.

[2][中國發(fā)明]CN201811013064.X一種丙硫咪唑的制備新方法

[3][中國發(fā)明]CN201610912785.9一種1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯的合成方法