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肝炎是指肝臟產(chǎn)生炎癥，肝細(xì)胞受到破壞的狀態(tài)。發(fā)生頻率最高的病因?yàn)椴《靖腥?。在學(xué)術(shù)上，將病毒性肝炎中所占頻率最高的乙型肝炎定義為病毒表面抗原（HBsAg）持續(xù)6個(gè)月以上的情況。乙型肝炎病毒（HBV，HepatitisBVirus）在細(xì)胞內(nèi)感染后，發(fā)生復(fù)制，然后向血液內(nèi)排出表面抗原和被稱為包膜（envelope）抗原的HbeAg，以及保留了自身DNA的病毒體（virion）。
因此，以上抗原被用作診斷肝炎的指標(biāo)。急性肝炎，其在肝炎發(fā)生后的3 4個(gè)月內(nèi)肝功能降低等臨床癥狀會(huì)得到恢復(fù)或痊愈。與此相反，慢性肝炎的情況下，是指肝功能及組織檢查中，肝炎持續(xù)6個(gè)月以上的狀態(tài)，據(jù)報(bào)道慢性HBV攜帶者中的約25%會(huì)因原發(fā)性HCC或肝硬化而死亡。根據(jù)WHO（世界衛(wèi)生組織）報(bào)告，乙型肝炎的慢性攜帶者約為4億名，每年約有百萬名以上因病死亡。
核苷（酸）類似物是繼干擾素之后的抗乙型肝炎病毒的口服藥物，自應(yīng)用于臨床以來，諸多患者從中獲益，但其安全性亦是一值得關(guān)注的問題。核苷（酸）類似物具有較好的安全性，但其評(píng)估主要基于１年的臨床試驗(yàn)，缺乏長(zhǎng)期資料。隨著藥物應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)和治療患者的增多，在上市后的監(jiān)管中也發(fā)現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，如肌病、神經(jīng)病、腎臟損害等。
克拉夫定是耶魯大學(xué)鄭永齊教授實(shí)驗(yàn)室發(fā)明的一種具有抗乙肝病毒活性的新型嘧核苷類似物，是繼拉米夫定后的第III代抗乙肝藥。已在韓國(guó)、泰國(guó)、菲律賓獲得批準(zhǔn)上市?？藖矸蚨ň哂酗@著的病毒抑制效應(yīng)及肝臟生化改善作用，在治療后6個(gè)月時(shí)仍出現(xiàn)顯著持久效應(yīng)（持久效應(yīng)是至關(guān)重要的優(yōu)點(diǎn)，因大多數(shù)乙肝病人需要長(zhǎng)期治療），具有明顯的控制病毒效果。
克拉夫定的作用機(jī)制不同于LAM 和阿德福韋。因其3′位上有羥基，形成了三磷酸酯L-FM AU-TP結(jié)合在活性部位，誘導(dǎo)聚合酶構(gòu)象發(fā)生變化，使病毒DNA鏈的合成不能順利進(jìn)行。在臨床前試驗(yàn)中，該藥對(duì)各種動(dòng)物模型及其細(xì)胞株模型均無明顯毒性作用。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示其安全性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及耐受性良好。
克拉夫定是一種嘧啶類似物，在體外研究中對(duì)HBV而不是對(duì)HIV有明顯的作用。體外研究提示它對(duì)拉米夫定耐藥突變的HBV也有效。在美洲旱獺的疾病模型中，每日的劑量為10mg/kg克拉夫定導(dǎo)致病毒載量降低9log10拷貝/ml。有趣的是，在撤藥后可以觀察到病毒載量推遲出現(xiàn)再次增高現(xiàn)象，并呈劑量依賴的方式。在治療動(dòng)物時(shí)沒有觀察到與藥物相關(guān)毒性的證據(jù)。
一項(xiàng)開放性的Ⅰ/Ⅱ期臨床非對(duì)照、劑量擴(kuò)大的研究在35例患者中進(jìn)行，患者接受克拉夫定治療28天，每天的劑量分別為10mg、50mg、100mg、或200mg。治療期后追蹤觀察20周。在給藥期結(jié)束時(shí)，在10mg、50mg和100mg組中，血清中HBV-DNA降低的中位數(shù)分別是2.48log10、2.74log10和2.9log10拷貝/ml。
有趣的是，類似于美洲旱獺的模型，在治療后的追蹤期結(jié)束時(shí)，緩慢而且推遲出現(xiàn)血清HNBDNA水平的反跳現(xiàn)象，與基線相比HBVDNA中位數(shù)水平較低?？死蚨ǖ哪褪苄院?，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件。另一項(xiàng)關(guān)于克拉夫定治療12周的試驗(yàn)也顯示了相似的結(jié)果，并肯定了它的安全性。
此外，有研究開發(fā)了一種含有克拉夫定及阿德福韋酯的用于治療慢性乙型肝炎的組合物，其含有克拉夫定及阿德福韋酯。制備了克拉夫定與阿德福韋酯的重量比為3：1~1：1的制劑，該制劑的細(xì)胞效率試驗(yàn)結(jié)果表明，與單一制劑相比，克拉夫定與阿德福韋酯復(fù)合制劑組合物，顯著提高了乙型肝炎病毒感染病的治療效果，并且隨著提高組合物內(nèi)克拉夫定的濃度，該效果更加顯著。
尤其是該復(fù)合制劑組合物，對(duì)具有拉米夫定及阿德福韋酯抗性的變異病毒顯示出了上升的效果，因此有助于說明上述組合物對(duì)變異病毒具有優(yōu)異的抑制作用。克拉夫定及阿德福韋酯復(fù)合制劑，在用于治療慢性乙型肝炎病毒感染病的藥劑學(xué)組合物的給藥量，可以根據(jù)患者的年齡、癥狀、給藥劑型或藥物的種類而進(jìn)行多種調(diào)整，克拉夫定優(yōu)選為5~100mg，更有選為10~30mg，阿德福韋酯優(yōu)選為5~30mg，更有選為5~10mg。
核苷（酸）類似物還可引起下列相對(duì)少見的不良反應(yīng)：1）胃腸道功能紊亂 如惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉等，其主要由克拉夫定、恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋引起；2）輕度頭痛 其主要由克拉夫定和恩替卡韋引起；3）錐體外系反應(yīng) 其可由拉米夫定引起，見于個(gè)例報(bào)道；4）疲勞、瘙癢 其可由克拉夫定引起，這些癥狀通常較輕；5）失眠、關(guān)節(jié)痛、男性乳房發(fā)育，其主要由恩替卡韋引起，癥狀通常較輕；6）骨痛、骨軟化、骨折 其線粒體肌病：主要由長(zhǎng)期應(yīng)用克拉夫定引起。
通過一項(xiàng)在韓國(guó)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，152例慢性乙型肝炎的初治患者應(yīng)用克拉夫定（30mg/d）至少12個(gè)月后，20例（13.2％）出現(xiàn)了血清CK的升高，9例（5.9％）出現(xiàn)了有癥狀的肌?。ㄈ绻趋兰o力、疲勞、肌痛、體重下降），肌病出現(xiàn)的平均時(shí)間是14.6個(gè)月，停用藥物后所有患者的癥狀都得到了緩解。應(yīng)用克拉夫定8-13個(gè)月后出現(xiàn)肌無力的7例患者，特點(diǎn)為嚴(yán)重的對(duì)稱的近端軀體肌無力，其中2例伴有頸部肌無力，其中3例伴有肌痛，其中6例伴有血清CK的升高。肌電圖提示，肌病改變，但神經(jīng)傳導(dǎo)正常。
肌肉組織活檢提示嚴(yán)重的肌壞死。電子顯微鏡顯示線粒體腫大、增殖。應(yīng)用定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)測(cè)定骨骼肌中線粒體DNA，顯示其含量明顯下降。所有患者停藥１６周后肌無力均基本緩解，無患者發(fā)生器官衰竭?？死蚨ㄓ?006年在韓國(guó)上市后被廣泛用于治療慢性乙型肝炎，2009年4月20日經(jīng)過資料安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)和食品藥品管理委員會(huì)的討論，克拉夫定用于治療慢性乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)被終止。
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