162635-04-3 / 坦羅莫司的藥理作用

概述^[1]

坦羅莫司（temsirolimus，CCI-779）是一種特異性哺乳動物雷帕霉素/（西羅莫司）靶蛋白抑制劑，由美國惠氏公司研發(fā)，2007年5月美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)坦羅莫司用于難治性晚期腎細胞癌的一線治療，并于同年經(jīng)歐洲藥品管理局（EMBA）批準(zhǔn)上市。在我國，該藥物目前尚未上市，但國外已經(jīng)完成的各期臨床試驗結(jié)果顯示，坦羅莫司對晚期腎癌有較好的療效，具有廣闊的應(yīng)用前景。

制備^[2]

1)坦羅莫司半成品的制備

將8.3g坦羅莫司粗品(純度75.68％，西羅莫司3.47％，異構(gòu)體16.48％，面積歸一化法，下同)用25mL乙酸乙酯溶解后，上樣于正相硅球填料柱(南京百賽生物色譜技術(shù)有限公司，下同，粒徑5μm)，用乙酸乙酯：正庚烷混合溶劑體系進行梯度洗脫，0～10min，乙酸乙酯/正庚烷(v/v，下同)＝60：40，在10～100min，乙酸乙酯/正庚烷從60：40逐漸變化到100：0，系統(tǒng)溫度為20℃，收集組分，30℃下減壓濃縮至干，得到6.8g坦羅莫司半成品(純度84.78％，西羅莫司0.02％，異構(gòu)體13.23％)。

2)高純度坦羅莫司的制備

將上述6.8g坦羅莫司半成品用21mL乙腈溶解后，上樣于反相C18填料柱(日本大曹株式會社，下同，粒徑5μm)，用乙腈：1mmol/L的甲酸水溶液(pH3.5)混合溶劑體系進行梯度洗脫，0～10min，乙腈/甲酸水溶液＝50：50，10～100min，乙腈/甲酸水溶液從50：50逐漸變化到80：20，系統(tǒng)溫度為20℃，收集組分，30℃減壓濃縮至少量，用乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗滌，分離有機相，干燥，過濾，30℃下減壓濃縮至干，得到4.9g高純度坦羅莫司(純度99.94％，西羅莫司未檢出，異構(gòu)體0.08％，其他單個雜質(zhì)均<0.1％)。

藥理作用^[1]

mTOR是一種多功能激酶，屬磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol3kinase，PI3K）蛋白激酶類家族，是PI3K／PKB（proteinkinaseB，蛋白激酶B，AKT）信號通路下游的一個效應(yīng)蛋白，其底物主要控制與細胞生長和增殖密切相關(guān)的蛋白質(zhì)的合成。腎透明細胞癌中普遍存在癌細胞內(nèi)PI3K-AKT-mTOR信號傳導(dǎo)通路的過度激活。多種細胞生長因子與細胞膜受體結(jié)合后，激活PI3K-AKTmTOR傳導(dǎo)通路，mTOR與其結(jié)合蛋白結(jié)合，分別形成mTOR復(fù)合物1（mTORC1）和mTOR復(fù)合物2（mTORC2）。兩復(fù)合物結(jié)構(gòu)和功能各不相同：mTORC1的下游分子控制細胞內(nèi)mRNA的翻譯，調(diào)節(jié)細胞周期、細胞生長和生存；而mTORC2則調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducedfactor，HIF）及其下游基因的表達。

有多種因素可激活mTOR激酶，包括細胞因子、抑癌基因的失活、缺氧、癌基因的突變等。在腎癌中，受體酪氨酸激酶(RTK)的激活及PTEN基因，即第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物基因（PTEN）的失活，可導(dǎo)致PI3K/AKT信號傳導(dǎo)的放大，是其激活mTOR激酶的主要機制。mTOR抑制劑主要針對于mTORC1，可阻斷多種細胞生長因子的促細胞分裂作用，而抑制mTORC1繼而可抑制mTORC2，隨后下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和血小板衍生生長因子（PDGF）的水平。因此，mTOR是腎癌靶向治療的重要靶點。坦羅莫司（CCI-779）是水溶性的西羅莫司（雷帕霉素）酯化衍生物，前者代謝后產(chǎn)生的西羅莫司能結(jié)合于細胞蛋白FKBP12（FK506結(jié)合蛋白），形成的復(fù)合物能結(jié)合mTOR的結(jié)構(gòu)域，阻斷mTOR信號，從而抑制蛋白的合成而導(dǎo)致G1期停滯，進而調(diào)節(jié)細胞循環(huán)和血管發(fā)生的進程。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[3]

晚期腎細胞癌。

用法用量^[3]

（1）晚期腎細胞癌： 對晚期腎細胞癌TORISEL的推薦劑量是25 mg，歷時30-60min輸注，每周1次。堅持治療直到疾病進展或不耐受。

（2）預(yù)先給藥： 每次給藥前需進行預(yù)防性靜脈輸注25-30mg苯海拉明(或其他抗組胺劑)，歷時約30min。

藥物相互作用^[1]

坦羅莫司是細胞色素P4503A4（CYP3A4）的底物。在藥代動力學(xué)評價中，健康志愿者應(yīng)用5mg坦羅莫司和細胞色素P4503A4抑制劑酮康唑400mg，同時應(yīng)用后，雷帕霉素平均最大血藥濃度（Cmax）增加了3.2倍，AUC為2.2倍。因此，與CYP3A4抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時，坦羅莫司的劑量應(yīng)該減少至每周12.5mg。停用CYP3A4抑制劑后，必須有一周間隙期，再恢復(fù)到減量前的劑量。與此相反，CYP3A4誘導(dǎo)劑可降低西羅莫司的血藥濃度，若患者必須聯(lián)用CYP3A4誘導(dǎo)劑，須增加本品劑量至每周50mg，停用CYP3A4誘導(dǎo)劑后便可恢復(fù)至每周25mg?？傊?，坦羅莫司已被美國FDA及EMBA批準(zhǔn)用于預(yù)后差的腎癌的一線治療。在國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南中，推薦坦羅莫司為復(fù)發(fā)或無法切除的IV期MSKCC評分較差的轉(zhuǎn)移性腎癌患者的一線治療（透明細胞為主和非透明細胞為主型，Ⅰ類證據(jù)）。其不良反應(yīng)最常見的主要為口腔黏膜炎、皮疹、高血糖、高血脂、貧血等，其中非特異性肺炎等不良反應(yīng)對患者影響較大，臨床需要密切關(guān)注。今后研究的重點包括腎癌序貫治療的順序及聯(lián)合用藥的選擇等。

注意事項^[2]

（1）超敏性反應(yīng)：

接受TORISEL治療的患者中曾觀察到超敏性反應(yīng)癥狀表現(xiàn)包括但不限于：過敏反應(yīng)，呼吸困難，臉紅和胸痛。對西羅莫司[sirolimus]脂化物或其代謝物(包括西羅莫司)，聚山梨醇80或?qū)ORISEL中任何組分有超敏反應(yīng)的患者需謹(jǐn)慎使用TORISEL。在靜脈西羅莫司脂化物輸注開始前應(yīng)給予患者一種H1抗組織胺。對抗組織胺有超敏性的患者，或為其它醫(yī)療原因不能接受一種抗組織胺的患者，需謹(jǐn)慎使用TORISEL。

（2）肝受損：

輕度肝損傷的患者須謹(jǐn)慎使用。膽紅素>1.5×ULN患者禁用。如在有輕度肝受損患者(膽紅素>1–1.5 x ULN或AST>ULN且膽紅素≤ULN)中如必須給予TORISEL，減低TORISEL劑量至15 mg/周。

（3）高血糖/葡萄糖耐受不良：

TORISEL的使用很可能導(dǎo)致血清葡萄糖增加。用TORISEL治療前和期間應(yīng)檢驗血清葡萄糖。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重口渴或尿頻、尿量增加時需報告給醫(yī)生。

（4）感染： TORISEL的使用可能導(dǎo)致免疫抑制。應(yīng)仔細觀察患者感染的發(fā)生。

主要參考資料

[1]坦羅莫司治療晚期腎細胞癌的研究進展

[2]CN201410370625.7一種高純度坦羅莫司的制備方法

[3]坦羅莫司說明書