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芬戈莫德，化學名為2-氨基-2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-1，3-丙二醇，是一種免疫抑制劑。臨床用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥。芬戈莫德是通過對子囊菌冬蟲夏草的有效成分多球殼菌素(ISP-1)進行結構改造而成。與現(xiàn)有藥物相比較，芬戈莫德具有完全不同的免疫機制，它可與其他多種免疫抑制劑協(xié)同作用，可以改變淋巴細胞的歸向，改變細胞問黏附分子的合成及表達，可能通過Bcl-2/Bax比值誘導淋巴細胞凋亡；同時可以調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞SIP受體。其結構如下：
芬戈莫德(Fingolimod，GilenyaTM)是一種稱為神經(jīng)鞘氨醇1-磷酸酯(SIP)受體調(diào)節(jié)劑的新藥物類別。這些藥品降低發(fā)炎且還可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的細胞具有直接有益作用。在投與后，芬戈莫德被神經(jīng)鞘氨醇激酶磷酸化，形成活性代謝物芬戈莫德-磷酸酯，因此芬戈莫德是前藥。芬戈莫德-磷酸酯以高親和力結合神經(jīng)鞘氨醇1-磷酸酯受體S1PR-1、S1PR3、S1PR4以及S1PR5，且由此阻斷白細胞從淋巴結遷移到外周血液中的能力。
這些受體也稱為EDG受體，且視紫質樣GPCR家族(最大的單個歷史上成功的藥物標靶家族(GPCRSARfari：S1PR-1(也稱為EDG1))的所有成員都是這類受體。芬戈莫德的治療作用的潛在治療機制是未知的，但可能涉及減少淋巴細胞遷移到CNS中。芬戈莫德的化學結構是衍生自真菌子囊菌(Isariasinclairii)的多球殼菌素(ISP-1)代謝物。
其是神經(jīng)鞘氨醇的結構類似物且經(jīng)細胞中的神經(jīng)鞘氨醇激酶(最重要的是神經(jīng)鞘氨醇激酶2)磷酸化。認為磷酸-芬戈莫德的分子生物學在于其于五種神經(jīng)鞘氨醇-1-磷酸酯受體中的一者，即S1PR1處的活性。其可將淋巴細胞隔絕在淋巴結中，防止其移動到中樞神經(jīng)系統(tǒng)以達成多發(fā)性硬化癥中的自體免疫反應，且最初被建議作為移植后適用的抗排斥藥物。已報導芬戈莫德會刺激損傷后膠質細胞和前體細胞的修復過程。
由諾華制藥公司研發(fā)，美國FDA2010年批準上市，劑型為膠囊。推薦劑量為0.5mg，口服每天1次。芬戈莫德是一種鞘氨醇-l-磷酸(S1PR)受體調(diào)節(jié)劑，在體內(nèi)經(jīng)磷酸化后與淋巴細胞表面的s1P受體結合，改變淋巴細胞的遷移，促使細胞進入淋巴組織，阻止其離開淋巴組織進入移植物，進而防止這些細胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，從而達到免疫抑制的效果。
芬戈莫德能夠促使淋巴細胞回遷至淋巴結(遠離中樞神經(jīng)系統(tǒng))，調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的S1P受體；其藥用形式為鹽酸芬戈莫德，是首個可經(jīng)口服給藥的用于治療復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的新型免疫抑制劑，也是美國上市的第一個可供口服的多發(fā)性硬化癥的治療藥物。
向反應瓶中投入醋酸鈀(6.7mg，0.03mmol)，乙醛酸(4.44mg，0.06mmol)，三氟醋酸 銀(99.4mg，0.45mmol)，醋酸(1mL)，六氟異丙醇(1mL)，化合物3(142mg)和化合物4(104mg， 0.45mmol)。密閉室溫攪拌反應15分鐘后，反應液升溫到100℃反應15小時。反應完成后將反 應液冷卻到室溫，減壓濃縮反應液。濃縮液加入0.3M的氫氧化鈉水溶液(10mL)，二氯甲烷萃 取，分液，有機相無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到化合物5，棕色的油。產(chǎn)物直接用于下步反 應。
在0℃將上步反應獲得的化合物5溶于四氫呋喃(8mL)，向該溶液中滴加吡啶氫氟 酸鹽(2mL)(70％)，攪拌1小時后升溫到室溫反應20小時。反應完成后在0℃向反應液中滴加 20mL溶解有10克碳酸鈉的水溶液。乙酸乙酯(2×50mL)萃取，分液，有機相無水硫酸鈉干燥。 減壓濃縮，濃縮液用10mL的乙醚和8mL的0.5M的鹽酸處理。分液，有機相用0.5M的鹽酸(3× 8mL)洗滌，合并水相。用氫氧化鈉將水相調(diào)節(jié)至pH大于12。水相用乙酸乙酯萃取(2×50mL)， 分液，無水硫酸鈉干燥有機相。減壓濃縮得淺黃色固體，甲醇/正己烷洗滌固體，得化合物1芬戈莫德， 白色固體32.3mg，三步反應總收率51％。
[1]王迷娟, 李志永, 王東輝, 李春, & 尹大力. (2006). 芬戈莫德(fingolimode)的新合成方法. 中國新藥雜志, 15(10), 802-804.
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