162204-20-8 / 5′-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2′,3′-二乙酸酯的應(yīng)用及制備

【背景及概述】^[1][2]

5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯CAS號(hào)62204-20-8，化學(xué)式C₁₉H₂₆FN₃O₈，分子量443.42300，密度1.4 g/cm3，折射率1.566。5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯為卡培他濱合成關(guān)鍵中間體，卡培他濱(Capecitabine)，化學(xué)名:5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞啶，由瑞士羅氏制藥公司（roche）開發(fā)，1998年4月以商品名希羅達(dá)（Xeloda）在美國獲準(zhǔn)上市，2000年獲得SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口，上市劑型為片劑?？ㄅ嗨麨I是一種可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，能夠抑制細(xì)胞分裂和干擾RNA和蛋白質(zhì)合成， 適用于紫杉醇和包括有蒽環(huán)類抗生素化療方案治療無效的晚期原發(fā)性或 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療，主要用于晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，直腸癌、結(jié)腸癌和胃癌的治療。如果吸入5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。

【應(yīng)用】 ^[1]

5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯為卡培他濱合成關(guān)鍵中間體，其應(yīng)用舉例如下：

1.一種卡培他濱的制備方法，包括以下工藝步驟：

1）卡培他濱粗品的制備

將5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯的白色粉末2’,3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟- N-(正戊基氧羰基)胞苷室溫下加入到甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、二 甲基亞砜中的任意一種有機(jī)溶劑中至溶解，在堿溶液存在下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，使用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2-6，然后二氯甲烷萃取兩次，獲得有機(jī)相，加水提取，合并有機(jī)相，減壓濃縮有機(jī)相至粘稠，加入甲苯析晶，抽濾、甲苯洗滌，獲得卡培他濱粗品；

2）卡培他濱粗品精制

室溫下，使用二氯甲烷溶解步驟（1）獲得的卡培他濱粗品至溶液 澄清，加入甲苯析晶，抽濾，甲苯洗滌，獲得卡培他濱。

【合成】^[1][2]

方法1：2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷（即5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯）的制備如下：以2’,3’-二-O-乙?；?5’-脫氧-5-氟胞苷為原料，在二氯甲烷、 二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一種有機(jī)溶劑及堿化劑存 在下，與氯甲酸正戊酯進(jìn)行?；磻?yīng)生成2’,3’-二-O-乙?；?5’-脫 氧-5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷；加水提取，合并有機(jī)相；減壓濃縮有機(jī) 相至無餾液流出，加入異丙醚、乙腈至油狀物中，常溫全部溶解后，緩慢降溫至0～5℃后析晶，獲得白色粉末2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脫氧- 5-氟-N-(正戊基氧羰基)胞苷（即5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯），反應(yīng)過程如下：

方法2：一種卡培他濱的合成工藝，所述合成工藝具體包括以下步驟：1) 酮肟的合成反應(yīng)：5′-脫氧-5-氟尿苷與鹽酸羥胺反應(yīng)制得5'-脫氧-核糖-5-氟-4-羥胺 基-3,4二氫嘧啶；2)乙?；Ｗo(hù)：使上述產(chǎn)物與乙酸酐反應(yīng)，以制得2',3'-二-O- 乙?；?5'-脫氧-核糖-5-氟-4-羥胺基-3,4二氫嘧啶；3)還原反應(yīng)：使2',3'-二-O-乙酰 基-5'-脫氧-核糖-5-氟-4-羥胺基-3,4二氫嘧啶與氯化鋅和鹽酸的存在下進(jìn)行反應(yīng)， 以制得2',3'-二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟胞苷；4)縮合反應(yīng)：使2',3'-二-O-乙?；?5'- 脫氧-5-氟胞苷與鹵甲酸正戊酯在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，以制得N-戊氧羰基 -2',3'-二-O-乙?；?5'-脫氧-5-氟胞苷（即5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷 2',3'-二乙酸酯）；

【主要參考資料】

[1] 馬杰;王喜軍;石瑛.一種卡培他濱的制備方法. CN201310647451.X，申請(qǐng)日2013-12-04

[2] 李明麗;李中井;張萌;劉新剛;魏衍綱.一種卡培他濱的合成工藝. CN201410855275.3，申請(qǐng)日2014-12-3