16188-55-9 / 4-甲硫基苯乙酸的應(yīng)用

概述^[1]

依托考昔為默克公司開發(fā)的一種選擇性環(huán)氧酶抑制劑，具有抗炎，鎮(zhèn)痛，解熱作用。本品目前已經(jīng)在全球80多個(gè)國家上市銷售。全球原料藥需求大約為100噸。

甲硫基苯乙酸為制備依托考昔關(guān)鍵中間體。傳統(tǒng)的方法是采用4-甲硫基苯乙酮通過Willgerodt-kindler重排后水解制備到4-甲硫基苯乙酸。在本化合物的制備中，Willgerodt-kindler重排反應(yīng)是通過升華硫，嗎啉為反應(yīng)試劑，制備到硫代酰胺中間體，在經(jīng)過水解得到4-甲硫基苯乙酸。雖然現(xiàn)有技術(shù)的合成方法具有合成成本低，收率高等優(yōu)點(diǎn)，在全球多個(gè)公司已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化。但是本法采用升華硫作為反應(yīng)試劑，最后以硫化氫氣體放出，對環(huán)境造成極大的危害。文獻(xiàn)雖然報(bào)道了其他合成方法，但是均存在各種缺點(diǎn)，最終都沒有實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

應(yīng)用^[2]

4-甲硫基苯乙酸是一種醫(yī)藥中間體,可用于合成治療精神病、糠尿病及抗高血壓和預(yù)防心臟萎縮和腦循環(huán)紊亂的藥物,尤其是作為合成新一代環(huán)氧酶-2(Cox-2)抑制劑的關(guān)鍵中間體,具有很大的應(yīng)用前景。有關(guān)該化合物的合成國內(nèi)鮮見報(bào)道,國外報(bào)道的制備方法可歸納為:

茴香硫醚酰氯甲基化生成4-甲硫基氯芐,然后氰基親核取代,再水解或者4-甲硫基氯芐通過其格氏試劑與CO2的格氏反應(yīng)來制備,但4-甲硫基氯芐的制備收率低,純度不高，異構(gòu)體多且難以分離。

制備方法^[1]

本制備方法是要目前工業(yè)上生產(chǎn)4-甲硫基苯乙酸存在的環(huán)境污染大的問題而提供一種新的合成路線。是以常用工業(yè)原料對鹵代苯乙酸以及衍生物為起始物料，和在亞銅離子催化下，生成4-甲硫基苯乙酸以及衍生物，在經(jīng)過后處理得到4-甲硫基苯乙酸。本制備4-甲硫基苯乙酸，其包含下列步驟：

（1）化合物4-鹵代苯乙酸及其衍生物和甲硫醇鈉反應(yīng)后，經(jīng)過酸化，制備到4-甲硫基苯乙酸。R1基團(tuán)可以為羧基，酯基，氰基，酰胺等具有可能形成羧基的基團(tuán)。R2基團(tuán)為鹵素，優(yōu)選溴原子。

（2）本發(fā)明中必須使用催化劑，催化劑之一為亞銅離子，優(yōu)選溴化亞銅和氯化亞銅。

（3）本反應(yīng)另一種催化劑為DMF，DMF也可以為溶劑。

本合成路線具有起始物料來源廣泛，對環(huán)境污染較小，操作簡便，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化等優(yōu)點(diǎn)。

參考路線

[1]. 孫家強(qiáng), 費(fèi)安杰, 葉偉平,等. 一種4-甲硫基苯乙酸的制備方法:.

[2]. 黃銀華，金寧人，陳新志 - 《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》.4-甲磺?；揭宜岬暮铣?/p>