161796-78-7 / 埃索美拉唑鈉的制備方法

背景及概述^[1]

奧美拉唑(Omeprazole,商品名Losec)，是瑞典阿斯特拉制藥公司于1988年上市的一種新型質(zhì)子泵抑制劑類抗?jié)兯幬铩W美拉唑是R型和S型兩種光學(xué)異構(gòu)體1:1的混合物，其S旋光異構(gòu)體，即是埃索美拉唑。埃索美拉唑，化學(xué)名稱為：(S)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯并咪唑。

埃索美拉唑鈉是埃索美拉唑的鈉鹽。埃索美拉唑鈉是全球首個(gè)異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，通過(guò)特異性的靶向作用機(jī)制減少胃酸分泌，為壁細(xì)胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

步驟(1)：奧美拉唑加入到無(wú)水乙醇和氫氧化鈉的混合溶液中攪拌反應(yīng)2～3小時(shí)，加入磷酸氫二鈉攪拌1～1.5小時(shí)，將反應(yīng)液蒸干，用丙酮析晶得中間體1奧美拉唑鈉；所述磷酸氫二鈉與奧美拉唑的投料摩爾比為1:0.1～2；

步驟(2)：步驟(1)制得的中間體1奧美拉唑鈉，攪拌下加入異丙醇鈦和D-酒石酸二乙酯，反應(yīng)1～2小時(shí)，蒸干得中間體2奧美拉唑鈉絡(luò)合物；

步驟(3)：在步驟(2)制得的中間體2奧美拉唑鈉絡(luò)合物中加入溶劑A，三乙胺和S扁桃酸，攪拌反應(yīng)8～10小時(shí)，過(guò)濾，得中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物，所述溶劑A選自乙醇、丙酮或異丙醇的任一種或一種以上的混合物；

步驟(4)：在步驟(3)制得的中間體3埃索美拉唑鈉絡(luò)合物中加入無(wú)機(jī)堿及溶劑B和純化水，攪拌2小時(shí)，分層，堿水層酸化后用溶劑B萃取，干燥，減壓蒸干得中間體4埃索美拉唑粗品；所述無(wú)機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的任一種；所述溶劑B選自乙酸乙酯或二氯甲烷的任一種或它們的混合物；

步驟(5)：在步驟(4)制得的中間體4埃索美拉唑粗品中加入溶劑C，加入氫氧化鈉或磷酸鈉的任一種，攪拌3小時(shí)，減壓蒸干，得中間體5埃索美拉唑鈉粗品；所述溶劑C選自甲醇、甲醇水溶液、乙醇或乙醇水溶液的任一種；

步驟(6)：步驟(5)制得的中間體5埃索美拉唑鈉粗品精制，得到埃索美拉唑鈉。

報(bào)道二、

3080g 2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽、25L甲醇（沸點(diǎn)64.7）攪拌溶解后（黃色澄清），加入575g氫氧化鈉和2250ml水的溶液，澄清溶液變渾濁。然后加入2500g 2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑。升溫65℃回流后，15min內(nèi)再滴加相同量的氫氧化鈉溶液（575g氫氧化鈉+2250ml水）（顏色變深）。滴加完畢后保持回流2小時(shí)后TLC分析（展開(kāi)劑：二氯甲烷:乙酸乙酯=25:1）。

降至25℃抽濾，濾液（紅棕色）45℃減壓蒸除約1/2甲醇（有固體析出），然后用12L水和12L二氯甲烷（沸點(diǎn)39.8）萃取。水層再用8L二氯甲烷提取一次。合并二氯甲烷層5L水洗，5L飽和食鹽水洗后，用2000g無(wú)水硫酸鈉干燥2小時(shí)、抽濾，二氯甲烷洗滌濾餅。減壓蒸除二氯甲烷得到油狀物。油狀物用10L乙腈（沸點(diǎn)81.1℃）85℃加熱回流30min，自然冷卻攪拌結(jié)晶（過(guò)夜，至少3.5小時(shí)）后抽濾（離心過(guò)濾），2L乙腈洗滌濾餅（濾渣），30℃下真空（鼓風(fēng)）干燥（4小時(shí)以上）得產(chǎn)品前手性硫醚（白色或類白色，熔點(diǎn)：118~119℃）3882.8g，收率85%（產(chǎn)品收率=實(shí)際值/理論值*100%）。

先加入上述過(guò)程制備的前手性硫醚3880g，再用15L甲苯（沸點(diǎn)110.6，用無(wú)水硫酸鈉干燥，或檢測(cè)水分合格）緩慢攪拌溶解，升溫至50℃（以溫度計(jì)為準(zhǔn)50-55℃）后加入1500gD-(-)酒石酸二乙酯，再加入30ml水?dāng)嚢?.5小時(shí)，緩慢加入1010g異丙醇鈦，繼續(xù)攪拌50min。

然后降溫至25±2℃，加入二異丙基胺500g攪拌5min，然后滴加2050g質(zhì)量濃度80%過(guò)氧化氫異丙苯（滴加時(shí)溫度控制在25±2℃，滴加速度要慢，1.5小時(shí)左右滴完。滴加過(guò)氧化氫異丙苯真實(shí)量為中間體即5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑摩爾量的0.9倍）。滴畢后25±2℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，每小時(shí)TLC檢測(cè)一次。

25℃下向反應(yīng)液中加入4L濃氨水和4L去離子水，攪拌30min，然后萃取分層（下層為氨水層）。再用8L濃氨水和8L去離子水提取反應(yīng)液2次。合并氨水層，15L甲苯洗滌一次。取氨水層置于冰浴中，然后加入15L二氯甲烷，緩慢滴加冰乙酸（約9L），滴加時(shí)溫度不要超過(guò)15℃。pH調(diào)節(jié)到7.0-8.0。滴完攪拌30min，萃取二氯甲烷層，氨水層用10L二氯甲烷再萃取一次。

取二氯甲烷層加入25L5%碳酸氫鈉溶液，25℃攪拌2小時(shí)，分液（如密度接近不分層可加水，目的洗滌二氯甲烷層），20L×4去離子水水洗4次（至兩層不粘連），二氯甲烷層無(wú)水硫酸鈉（2kg）干燥2小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮蒸干得油狀物。

取油狀物用20L甲醇溶解，然后加入氫氧化鈉380g，室溫?cái)嚢?小時(shí)，活性炭100g脫色，過(guò)濾，濃縮蒸干，加入20L熱丙酮（40℃）攪拌回流30min，降至室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，淋洗，50℃真空干燥得到埃索美拉唑鈉粗品2167.5g，收率50%。

將上述過(guò)程制備埃索美拉唑鈉粗品2160g，溶于無(wú)水乙醇15L（質(zhì)量體積比約1:8），35℃攪拌溶解，75g活性炭35℃脫色1小時(shí)；過(guò)濾，45-50℃濃縮蒸干；加入17L乙酸乙酯（質(zhì)量體積比約1:8）45℃保溫?cái)嚢?0min；冷卻至25℃過(guò)濾，3L乙酸乙酯淋洗濾餅；50℃真空干燥得白色固體（熔點(diǎn)：247~249℃），實(shí)際得到埃索美拉唑鈉精品1728g，產(chǎn)品收率為80%。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201310698896.0埃索美拉唑鈉的制備方法

[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201210590638.6埃索美拉唑鈉合成生產(chǎn)方法