161193-44-8 / 紅霉素A 9,11-亞胺醚的制備

背景及概述^[1]

紅霉素A 9,11-亞胺醚是阿奇霉素重排雜質(zhì)R。阿奇霉素化學(xué)名稱為-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羥基-3,5,6,8,10, 12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮 雜環(huán)十五烷-15酮，作為第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與紅霉素相比，阿奇霉素的化學(xué)穩(wěn)定性增強(qiáng)，降低了紅霉素因?yàn)樗嵝越到舛セ钚缘膯?wèn)題，提高了血藥濃度，大大延長(zhǎng)了半衰期，被用于呼吸道、皮膚、泌尿系統(tǒng)和軟組織感染的藥物。該藥已被列入《國(guó)家基本藥品名錄》，具有廣闊的市場(chǎng)前景。目前我國(guó)年產(chǎn)阿奇霉素超過(guò)1000噸，是世界上阿奇霉素主要的生產(chǎn)國(guó)。阿奇霉素重排雜質(zhì)R是阿奇霉素中國(guó)藥典中重要的雜質(zhì)，其是阿奇霉素關(guān)鍵中間體紅霉素A 6,9-亞胺醚的同分異構(gòu)體。

制備^[1]

阿奇霉素重排雜質(zhì)R按照以下路線進(jìn)行合成：

主要包含以下兩個(gè)步驟：

1)化合物Ⅱ加入溶劑1，試劑2升溫?cái)嚢璺磻?yīng)；加水洗滌，分層，取有機(jī)層，減壓蒸餾 回收有機(jī)層溶劑1，得雜質(zhì)粗品；

2)精制：將雜質(zhì)粗品中加入溶劑3重結(jié)晶得到阿奇霉素重排雜質(zhì)R；

舉例如下：

1、 (1R,2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R,15R)-9[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨 基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羥基-7-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲 基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮雜雙環(huán)[11.2.1] 十六烷-13-烯-5-酮的合成

將(3R,4R,5S,6R,9R,10S,11S,12R,13R,15R,Z)-12-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨 基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羥基-10-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲 基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9,11,13,15-六甲基-7,16-二氧-2-氮雜雙環(huán)[11.2.1]十 六烷-1-烯-8-酮20g(化合物Ⅱ，26mmol)，二氯甲烷100ml，加入到三頸瓶中，控溫40℃，加入 5％鹽酸4g，攪拌反應(yīng)5h，加入20ml水洗滌，分層，取有機(jī)層減壓蒸餾得白色固體18g，收率 90％。

2、(1R,2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R,15R)-9[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D- 木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羥基-7-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核- 已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮雜雙環(huán)[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的精制

將上述粗品10g加入到單口瓶中，加入丙酮5ml，打漿1h，抽濾，烘干，得白色固體 8.5g，收率85％，純度99.7％。

本發(fā)明有益效果如下：

1、提供了一種合成阿奇霉素重排雜質(zhì)R-(1R,2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R, 15R)-9[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羥基-7-[(2, 6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16- 二氧-14-氮雜雙環(huán)[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的方法，通過(guò)對(duì)其性質(zhì)的研究，有利于對(duì)該 雜質(zhì)定性和定量控制，提高阿奇霉素原料藥的質(zhì)量。該方法操作簡(jiǎn)單，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2、以無(wú)機(jī)酸5％鹽酸作為重排試劑，其用量為0.2倍體積(v/w)，用量少，反應(yīng)效率高，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單。

3、精制以丙酮為溶劑，用量為0.5倍體積(v/w)，精制收率高，精制純度99.5％以 上，達(dá)到雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品要求。

4、以二氯甲烷為溶劑，原料溶解度高，其體系呈酸性，鹽酸在此體系中穩(wěn)定。

5、化合物Ⅱ與二氯甲烷的固液比為1：4～6，降低鹽酸濃度，防止原料酸降解反應(yīng) 的發(fā)生。

6、以0.2倍體積(v/w)的5％鹽酸為路易斯酸，誘導(dǎo)重排反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)控制鹽酸濃度、用量，防止原料酸降解反應(yīng)發(fā)生。

7、控制反應(yīng)溫度為35～45℃，加快重排反應(yīng)速率，溫度過(guò)高利于原料酸降解反應(yīng)。

主要參考資料

[1] CN201810715032.8 一種阿奇霉素重排雜質(zhì)R的合成方法