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環(huán)索奈德，16α，17α-22R-環(huán)己基亞甲基-11β-羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮-21-異丁酸酯，是新一代的吸入性非鹵代酶糖皮質(zhì)甾體，具有較高局部抗炎能力，能夠有效緩解患者肺部和呼吸道的炎癥。它是一種酯類前藥，基本無口服的生物利用度，通過內(nèi)源性酯酶而活化，對(duì)全身副作用和咽部副作用極低。
傳統(tǒng)制備工藝中，Gutterer將16α-羥基潑尼松龍先與環(huán)己基甲醛縮合得到縮醛，然后引入21位異丁酸酯而得到環(huán)索奈德粗品，再通過重結(jié)晶來提高R/S配比來得到純度較高的環(huán)索奈德（R>99.5%）。由于16α-羥基潑尼松龍21位存在羥基，在縮醛化過程中會(huì)產(chǎn)生S型異構(gòu)體之外的雜質(zhì)且不易分離，同時(shí)該縮醛化過程產(chǎn)生的S型異構(gòu)體較難分離，需要多次重結(jié)晶方能去除，提純難度大，產(chǎn)品收率差。
基于此，研究人員將縮醛物先硅醚化再重結(jié)晶提高R/S配比，后再水解硅醚的方法制得環(huán)索奈德。但是結(jié)果使總反應(yīng)增加兩步的同時(shí)也未能避免縮醛化過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)。在解決上述問題的同時(shí)，也有研究人員致力于尋找更加廉價(jià)的原材料，其通過合成路線一制備環(huán)索奈德，該合成路線雖然能夠降低原材料的價(jià)格，但反應(yīng)步驟增加，總體上成本并沒有降低。此外，即使每一步的收率都在90%以上，由于反應(yīng)路線過長(zhǎng)，也會(huì)導(dǎo)致總收率的降低。因此，上述方法均沒有很好地解決環(huán)索奈德制備過程中收率和價(jià)格的問題。去異丁基環(huán)索奈德為合成環(huán)索奈德的中間體之一。
去異丁基環(huán)索奈德制備如下：
（一）縮醛反應(yīng)：16α，17α-22R，S-環(huán)己基亞甲基-11β-羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯（R/S=99：10）
反應(yīng)瓶中加入10g11β，16α，17α-三羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯，30ml異丙醇和30ml70%氫氟酸，攪拌溶解，控溫至0±2℃，滴加10ml環(huán)己基甲醛，保溫0±2℃反應(yīng)2小時(shí)，薄層分析至無原料后，稀釋于冰水中，過濾，干燥得到11.8g縮醛物(1)。
（二）提純1：16α，17α-22R，S-環(huán)己基亞甲基-11β-羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯（R/S=99：1）
反應(yīng)瓶中加入縮醛物(1)20g，氯仿30ml，乙醇40ml，加熱至55℃攪拌溶解，冷卻至-5℃，析出大量白色晶狀固體，過濾得15.8g化合物(2)。
（三）水解反應(yīng)：16α，17α-22R，S-環(huán)己基亞甲基-11β，21-二羥基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮（R/S=99：1，去異丁基環(huán)索奈德）
反應(yīng)瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入10g化合物(2)，通氮?dú)?，降溫?℃，于一小時(shí)內(nèi)滴入20ml2%KOH/甲醇溶液，保溫0-5℃反應(yīng)2小時(shí)，薄層分析至無原料后，加入適量醋酸中和至PH=7，減壓濃縮，甲醇中重結(jié)晶，得到7.5g水解物(3)去異丁基環(huán)索奈德。
[1] CN201811237506.9一種環(huán)索奈德的制備方法