158984-83-9/N-BOC-6-羥基-3,4-二氫異喹啉的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

N-BOC-6-羥基-3,4-二氫異喹啉是一種醫(yī)藥中間體，可由1,2,3,4-四氫異喹啉-6-醇和二碳酸二叔丁酯通過一步反應(yīng)制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備SMO拮抗劑。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

將1,2,3,4-四氫異喹啉-6-醇(2.0g,13.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(24mg)加入到四氫呋喃(60mL)中，二碳酸二叔丁酯(3.07mL,13.4mmol)在冰浴下逐滴加入，然后室溫?cái)嚢璋胄r(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋干溶劑，加入二氯甲烷稀釋，接著用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到白色油狀物N-BOC-6-羥基-3,4-二氫異喹啉(2.34g,70％)。

報(bào)道二、

在含有甲醇(3mL)的反應(yīng)瓶中加入1,2,3,4-四氫異喹啉-6-醇(200mg，1.34mmol)、三乙胺(339mg，3.35mmol)和Boc酸酐(467mg，2.14mmol)，于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱層析色譜法純化(洗脫液為PE:EA＝5:1)，得到白色固體N-BOC-6-羥基-3,4-二氫異喹啉(220mg，白色固體，收率：66％)。

應(yīng)用^[2]

N-BOC-6-羥基-3,4-二氫異喹啉可用于制備化合物2-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-6-(環(huán)戊氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉，該化合物是一種SMO拮抗劑。Hedgehog(Hh)信號(hào)通路是一條重要的胚胎通路，在胚胎發(fā)育的過程中對(duì)細(xì)胞增殖和分化中起到重要的調(diào)控作用。人類已經(jīng)鑒別出來的同源Hedgehog蛋白有三種，分別是Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog(Ihh)和Desert hedgehog(Dhh)。許多證據(jù)顯示Shh還在包括基底癌細(xì)胞等一些癌癥的致癌機(jī)制上起著十分重要的作用。Hh信號(hào)借助與G蛋白偶聯(lián)受體相關(guān)的七次跨膜蛋白Smoothened(SMO)傳導(dǎo)。在成人體中，Hh信號(hào)通路一般處于關(guān)閉狀態(tài)，但Hh信號(hào)通路的異常激活在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起到了舉足輕重的作用。基底癌細(xì)胞Hh信息通道的變異分析結(jié)果顯示大多數(shù)的變異發(fā)生在PTCH-1和SMO上。PTCH-1是有著12次跨膜結(jié)構(gòu)的膜蛋白，它是Shh的直接作用受體。在通常的情況下，人體內(nèi)的Hedgehog蛋白的濃度非常低，在這種情況下，PTCH-1與SMO相作用，抑制SMO的生物活性，使該通道處于關(guān)閉狀態(tài)。一旦Shh與PTCH-1結(jié)合，將導(dǎo)致PTCH-1脫離SMO，從而使SMO擺脫受抑制的狀態(tài)，SMO的激活會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)下游的轉(zhuǎn)錄因子Gli(包括Gli1、Gli2和Gli3)的活化，從而調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，SMO對(duì)Gli起著開關(guān)的作用。擾亂它的作用將誘發(fā)細(xì)胞的過度生長(zhǎng)和癌變。比如大部分的基底細(xì)胞癌都是由于基因突變或其他原因?qū)е碌倪^高的Hedgehog信息傳導(dǎo)通道活力。因此抑制過高的Hedgehog信息傳導(dǎo)通路的活力能夠抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)從而達(dá)到治療由該機(jī)制引起的多種癌癥。

制備方法如下：

步驟1：6-(環(huán)戊氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(12c)的制備

在含有DMF(15mL)的反應(yīng)瓶中加入N-BOC-6-羥基-3,4-二氫異喹啉(220mg，0.88mmol)、溴代環(huán)戊烷(145mg，0.97mmol)和碳酸鉀(120mg，0.88mmol)。將反應(yīng)混合物于100℃攪拌100小時(shí)。待反應(yīng)混合液冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(10mL)稀釋，用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析色譜法純化(洗脫液為PE:EA＝5:1)，得到白色固體6-(環(huán)戊氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(60mg，白色固體，收率：21％)。LC-MS(ESI)，m/z 318.6[M+H]。

步驟2：6-(環(huán)戊基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(12d)的制備

在含有二氯甲烷(2mL)的反應(yīng)瓶中加入6-(環(huán)戊氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(60mg，0.188mmol)，滴加鹽酸二氧六環(huán)溶液(2mL，4M)，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后，將反應(yīng)液減壓濃縮，得到粗產(chǎn)品6-(環(huán)戊基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，其未經(jīng)純化而直接用于下一步反應(yīng)。LC-MS(ESI)，m/z 218.6[M+H]。

步驟3：2-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-6-(環(huán)戊氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(12)的制備

在含有甲苯(6mL)的反應(yīng)瓶中加入6-(環(huán)戊基氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(60mg，0.28mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(11a)(74mg，0.23mmol)、BINAP(29mg，0.046mmol)、碳酸銫(224mg，0.69mmol)和Pd(dba)(42mg，0.046mmol)。密封，氮?dú)庵脫Q3次，加熱至100℃攪拌過夜。待反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，過濾，濾液減壓濃縮。殘余物通過制備HPLC純化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到2-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-6-(環(huán)戊氧基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(8mg，白色固體，收率：7.4％)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN202110097009.9 一種苯并咪唑類化合物及其制備方法和在制備鐵死亡抑制劑中的應(yīng)用

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201811084991.0 氮雜環(huán)類衍生物、其制備方法及其醫(yī)藥用途