158663-69-5 / (S)-哌嗪-2-羧酸二鹽酸鹽的制備方法

概述^[1]

(S)-哌嗪-2-羧酸二鹽酸鹽是一種手性有機中間體，可由消旋體哌嗪-2-羧酸二鹽酸鹽拆分制備得到。

制備方法^[1]

第1步

4-叔丁氧基羧基-哌嗪-2-羧酸的制備。將6.4 g氫氧化鉀（114.8 mmol）在20 ml甲醇中的溶液添加到含有11.6 g（57.4 mmol）哌嗪-2-羧酸鹽酸鹽的140 ml甲醇中的懸浮液中，并將混合物在室溫下攪拌1小時。除去甲醇后，將殘余物溶于由20ml水和60ml 1，4-二惡烷組成的溶劑中，得到游離的哌嗪-2-羧酸溶液。加入12.6克二碳酸二叔丁酯的20毫升1，4-二惡烷-水（v / v，3/1）溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜。濾出不溶的白色固體， 4.8克，產(chǎn)率36.36％。從母液中除去溶劑，并用乙酸乙酯萃取水相。最后，蒸發(fā)乙酸乙酯得到二保護的哌嗪-2-羧酸，2.6 g，收率13.73％。δH（DMSO），4.1（1H，sbr，NH），3.9-2.9（7H，m，CH2CH2CH2CH），1.4（9H s，3CH3）ppm。 MS，m / e 231（M + 1，5.1），229（M + 1）。雙保護的哌嗪-2-羧酸：δH 3.8-2.9（7H，m，CH2CH2，CH2CH），1.4（18H，s，9CH3 ppm）。 MS m / e 331（M +）。

第2步

4-叔丁氧基羧基哌嗪-2-羧酸銫。將2.4g（10.44mmol）的4-叔丁氧基羧基-哌嗪-2-羧酸和2.0g（61.5mmol）的碳酸銫添加到40ml的N，N-二甲基甲酰胺中。將得到的懸浮液在室溫下攪拌5小時。加水，直到懸浮液變成澄清溶液。將該溶液在45℃下再攪拌5小時，然后倒入120ml乙醇中。過濾得到3.7g銫鹽，產(chǎn)率為98.04％。銫鹽無需進一步純化即可用于下一步酯化反應。

第3步

4-叔丁氧基羧基-哌嗪-2-羧酸甲酯。將3.7g（10.2mmol）的4-叔丁氧基羧基-哌嗪-2-羧酸銫在40ml的N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液在60℃下加熱1小時。加入16g（113.5mmol）的碘甲烷，并將混合物在60℃下保持過夜。蒸除溶劑N，N-二甲基甲酰胺。將殘余物在乙酸乙酯的沸騰溫度下用乙酸乙酯萃取。隨后，濃縮提取物，得到褐色的濃稠半固體。用乙酸乙酯重結晶半固體。 560 mg淺黃色固體，產(chǎn)率為22.50％。熔點：159-160℃。δH（DMSO）4.3-3.5（7H，m，CH2CH2，CH2CH），3.66（3H，c，OCH3），1.50（9H，s，3CH3）ppm。 MS，m/e 244（M +）。計算C，54.08％，H 8.25％，N 11.47％。實測值：C，53.69％，H，8.02％，N，11.98％。單保護酯在溶劑中的TLC結果比較（CHCl₃ / CH₃OH = 2 / 0.5 v / v）Rf = 1.45 / 3.55 = 0.41與雙保護酯Rf = 2.95 / 3.55 = 0.83表明母液中存在雙保護酯。

第4步

（S）-哌嗪-2-羧酸二鹽酸鹽。將 488 mg（2 mmol）的4-叔丁氧基羧基-哌嗪-2-羧酸甲酯，163 mg（2.2 mmol）的碳酸氫鈉和0.54 ml的堿性蛋白酶的懸浮液（在50℃和pH 8.3的二甲基酪蛋白溶液中，水解的活性為2.4 AU/g）在10ml乙腈和20ml水中攪拌過夜。 3小時后，懸浮液變成澄清溶液，然后逐漸變回懸浮液。通過過濾收集沉淀物，用蒸餾水洗滌至pH 7并干燥。將白色固體（146mg，0.59mmol）溶于30ml 4N HCl中，攪拌過夜。固體完全溶解。將氯化氫氣體鼓入溶液中，得到（R）-哌嗪-2-羧酸鹽酸鹽，85毫克，基于（R）-甲基-4-（叔丁氧基羰基）哌嗪-2-碳酸酯的收率（83.7％）（基于（R）的收率（41.9％）（S）-甲基-4-（叔丁氧基羧基）哌嗪-2-碳酸酯）。將濾液濃縮至約5ml，并在室溫下通過HCl水溶液酸化至pH 4。將淺棕色溶液攪拌過夜，并濃縮至約10ml。將氯化氫氣體在0°C小心地鼓入溶液中，以沉淀出鹽酸鹽。然后過濾（S）-哌嗪-2-羧酸鹽酸鹽。將粗產(chǎn)物溶于3ml水中。通過過濾除去任何不溶固體。將氯化氫鼓入濾液中。純產(chǎn)物165mg，產(chǎn)率81.3％（基于（S）-4-（叔丁氧基羧基）-哌嗪-2-羧酸甲酯。 ¹H-HMR（400 MHz，D₂O），δ= 3.41-3.56（m，2H），3.56（dd，1H），3.71-3.83（m，2H），4.01（dd，1H）。 4.46（dd，1H）; ¹³ C NMR（75 MHz，D₂O）ppm 42.21、43.21、44.43、56.03、169.88；紅外（KBr）3700-2000，1760,1220 cm^-1; MS，m/e 131（M +）； m/e 131。 [α] D 20 ＝ -8.88（c 1.2； H₂O）。

主要參考資料

[1] Wu G , Zhao H , Luo R G , et al. Chiral synthesis and enzymatic resolution of (S)-(-)piperazine-2-carboxylic acid using enzyme alcalase[J]. Enantiomer, 2001, 6(6):343-345.