158063-66-2 / 4-三氟甲基煙酸的制備

背景及概述^[1-2]

在有機(jī)物分子上引入氟原子能顯著改善其物理和化學(xué)性質(zhì)，推動(dòng)了含氟藥物的迅速發(fā)展。開(kāi)發(fā)方便的合成含氟芳香和雜環(huán)類(lèi)化合物的方法，能促進(jìn)該類(lèi)化合物在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用。含吡啶雜環(huán)化合物因在生物體內(nèi)具有較強(qiáng)的生理活性而受到廣泛關(guān)注，已成功開(kāi)發(fā)出許多商品，如吡蟲(chóng)啉、啶蟲(chóng)脒、烯啶蟲(chóng)胺等。氟啶蟲(chóng)酰胺是含三氟甲基的煙酰胺類(lèi)化合物，是一種高效殺蟲(chóng)劑，4-三氟甲基煙酸是氟啶蟲(chóng)酰胺的關(guān)鍵中間體，氟啶蟲(chóng)酰胺合成工藝的難點(diǎn)就在于中間體4-三氟甲基煙酸的合成，然而4-三氟甲基煙酸的合成卻面對(duì)極大挑戰(zhàn)，從而限制了氟啶蟲(chóng)酰胺的推廣使用。

目前，4-三氟甲基煙酸的合成路線主要有以下幾條：

(1)由含三氟甲基吡啶類(lèi)化合物在LDA等強(qiáng)堿存在下與CO2反應(yīng)再酸化制備，但該法原料昂貴，產(chǎn)率低且需要嚴(yán)格無(wú)水條件，很難實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

(2)以三氟乙酰氯或三氟乙酸酐與乙烯基乙醚反應(yīng)，然后氨化，再與3-甲氧基丙烯酸甲酯反應(yīng)，最后成環(huán)水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。三氟乙酰氯是有毒的強(qiáng)刺激性氣體，操作不便，且原料價(jià)格昂貴，產(chǎn)率低，應(yīng)用于工藝放大生產(chǎn)的價(jià)值不大。

(3)以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺為原料，經(jīng)環(huán)合、氯化、氰基水解、催化氫解4步反應(yīng)制備4-三氟甲基煙酸，目前該路線尚不成熟，氯化時(shí)產(chǎn)率低，催化氫解時(shí)氰基容易被還原，吡啶環(huán)容易被部分還原。對(duì)方法(3)進(jìn)行改進(jìn)，以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺為原料，經(jīng)環(huán)合、氯化，然后水解成酰胺，再催化氫解，最后水解得到4-三氟甲基煙酸，該路線雖然可以避免氰基被還原，但是步驟增多了，氯化時(shí)產(chǎn)率低。

制備^[1]

1）2，6-二羥基-4-三氟甲基煙腈(Ⅲ)的合成

稱(chēng)取71g(0.3857mol)三氟乙酰乙酸乙酯(Ⅰ)，32.4g(0.3853mol)氰基乙酰胺(Ⅱ)于250mL三口圓底燒瓶中，加入120mL甲醇，加熱至回流，固體逐漸溶解最終變?yōu)辄S色澄清溶液。此時(shí)，緩慢滴加氫氧化鉀21.6g(0.3857mol氫氧化鉀溶于50mL甲醇中)，滴畢后大約2h有大量淺黃色固體析出，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，繼續(xù)反應(yīng)1h反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液冷藏過(guò)夜，抽濾得到淺黃色固體，將固體轉(zhuǎn)移到燒杯中，加入200mL水，加熱并攪拌使其溶解后，滴加鹽酸至pH=2～3，析出大量白色固體，抽濾、烘干得到化合物(Ⅲ)56.1g，產(chǎn)率71.3%。

2）2，6-二氯-4-三氟甲基煙腈(Ⅳ)的合成

在一個(gè)帶有氯化鈣干燥管的250mL單口燒中加入40g(0.1961mol)2，6-二羥基-4-三氟甲基煙腈(Ⅲ)，21.4g(0.1953mol)四甲基氯化銨和40g(0.3953mol)三乙胺，緩慢加入100mL三氯氧磷，攪拌，升溫至回流，固體全部溶解，溶液呈黃褐色。TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)8h結(jié)束。反應(yīng)液冷卻后，緩慢地倒入適量的冰水混合物中，有大量棕色固體析出，抽濾、烘干得棕色固體38.2g，產(chǎn)率80.8%。熔點(diǎn)38～40℃；1HNMＲ(CDCl3，500MHz)，δ：7.69(s，1H，Ar—H)。

3）2，6-二氯-4-三氟甲基煙酸(Ⅴ)的合成

在一個(gè)裝有溫度計(jì)的100mL三口燒瓶中加入60mL濃硫酸，放置于冰浴中冷卻，攪拌下緩慢加入15mL濃硝酸并維持內(nèi)部溫度低于10℃，然后升溫至70℃，緩慢加入20g(0.0830mol)2，6-二氯-4-三氟甲基煙腈(Ⅳ)，加完后繼續(xù)升溫至反應(yīng)液溫度達(dá)到100℃。TLC跟蹤反應(yīng)，2h后反應(yīng)結(jié)束，冷卻反應(yīng)液，緩慢倒入適量的冰水混合物中并不斷攪拌，析出大量白色固體，抽濾、干燥得白色固體20.0g，產(chǎn)率92.7%。

4）4-三氟甲基煙酸(Ⅵ)的合成

在100mL三口燒瓶中依次加入5g(0.0192mol)2，6-二氯-4-三氟甲基煙酸(Ⅴ)，0.3g10%Pd/C(含水量63.45%)，5.25g(0.0389mol)CH3COONa·3H2O和20mL乙醇，攪拌溶解以后，氮?dú)庵脫Q3次排出空氣，氫氣置換2次后，于氫氣氣氛下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8h直至無(wú)氫氣吸收結(jié)束反應(yīng)，抽濾回收鈀碳，用乙醇洗滌濾餅3次，將濾液旋蒸除去溶劑，向得到的固體中加入20mL水，充分振蕩使其溶解，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH=2～3，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水洗滌3次，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋蒸得到淡黃色固體3.3g，產(chǎn)率90.4%。

主要參考資料

[1]4-三氟甲基煙酸的合成工藝

[2]4-三氟甲基煙酸的合成