158001-21-9 / 環(huán)丁基肼鹽酸鹽的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

環(huán)丁基肼鹽酸鹽是一種醫(yī)藥中間體，可由環(huán)丁酮和肼基甲酸叔丁酯通過(guò)兩步制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道環(huán)丁基肼鹽酸鹽可用于制備一種布魯頓酪氨酸激酶(BTK)的抑制劑。

制備^[1]

步驟一、N-(環(huán)亞丁基氨基)氨基甲酸叔丁酯

向環(huán)丁酮(2.0mmol)的庚烷(2mL)溶液中加入肼基甲酸叔丁酯(2.2mmol)，并將反應(yīng)加熱至回流并攪拌2小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物(2.0mmol，100％收率)，為白色固體。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.61分鐘，m/z185.0[M+H]⁺。

步驟二、環(huán)丁基肼鹽酸鹽

將N-(環(huán)亞丁基氨基)氨基甲酸叔丁酯(0.27mmol)溶于THF(5mL)中并加入二甲基硫化物硼烷(0.46mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。當(dāng)TLC顯示起始材料消耗時(shí)，真空除去溶劑。將殘余物溶于氯化氫-甲醇溶液(7.6mL)中，將反應(yīng)物加熱回流并攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.27mmol)，為淡黃色膠狀物，其未經(jīng)任何進(jìn)一步純化即使用。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ):3.66-3.54(m,1H),2.16-1.97(m,4H),1.83-1.64(m,2H)。

應(yīng)用^[1]

CN201680073031.7報(bào)道了環(huán)丁基肼鹽酸鹽用于制備一種布魯頓酪氨酸激酶(BTK)的抑制劑5-氨基-1-環(huán)丁基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]甲基]苯基]吡唑-4-甲酰胺。步驟如下：

第一步、5-氨基-3-(4-溴苯基)-1-環(huán)丁基-吡唑-4-甲腈

通用程序H：向含2-[(4-溴苯基)-甲氧基-亞甲基]丙二腈(1.0當(dāng)量)和TEA(3.0當(dāng)量)的EtOH(0.6M)溶液中加入相應(yīng)的肼衍生物(1.2當(dāng)量)，然后在100℃下攪拌2-14h。減壓下除去揮發(fā)物。向殘余物中加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并減壓濃縮。通過(guò)硅膠快速柱色譜進(jìn)一步純化，得到所需的化合物。使用上述通用程序H，通過(guò)硅膠快速柱色譜純化，用20-80％EtOAc的庚烷溶液洗脫后，使環(huán)丁基肼鹽酸鹽(0.25mmol)和2-[(4-溴苯基)-甲氧基-亞甲基]丙二腈(0.21mmol)得到標(biāo)題化合物(0.14mmol)，為白色固體。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.95分鐘，m/z317.0[M]⁺。

第二步、N-[[4-(5-氨基-4-氰基-1-環(huán)丁基-吡唑-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺

通用程序K：將鹵素衍生物(1.0當(dāng)量)、Molander鹽(1.0當(dāng)量)，碳酸銫(3.0當(dāng)量)和XPhos(0.1當(dāng)量)在THF和水(10：1，0.06M)中的混合物通過(guò)向其中鼓入氮?dú)?5分鐘來(lái)脫氣。然后加入乙酸鈀(0.05當(dāng)量)，并通過(guò)向其中鼓入氮?dú)?分鐘使混合物再次脫氣。然后將混合物加熱至85℃16h，經(jīng)過(guò)濾。用DCM沖洗濾餅。向?yàn)V液中加入水并分層。用DCM(×2)萃取水層。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)相分離器過(guò)濾，然后減壓濃縮。通過(guò)硅膠快速柱色譜進(jìn)一步純化，得到所需的化合物。按照通用程序K，用5-氨基-3-(4-溴苯基)-1-環(huán)丁基-吡唑-4-甲腈(0.14mmol)和三氟-[[(2-甲氧基苯甲?；?氨基]甲基]硼烷鉀(0.19mmol)得到標(biāo)題化合物(0.13mmol)，為白色粉末。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.67分鐘，m/z402.2[M+H]⁺。

第三步、5-氨基-1-環(huán)丁基-3-[4-[[(2-甲氧基苯甲?；?氨基]甲基]苯基]吡唑-4-甲酰胺

通用程序L：向含腈衍生物(1.0當(dāng)量)的EtOH/水(2：1，0.8M)溶液中加入氫化(二甲基亞膦酸kP)[氫雙(二甲基膦基-kP)]鉑(II)(0.07g，0.163mmol)。將混合物在80℃下加熱過(guò)夜，然后減壓濃縮。然后將殘余物在DCM和水之間分層。將水層用DCM(×3)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)相分離器過(guò)濾，然后減壓濃縮，以得到所需的粗酰胺。按照通用程序L，用N-[[4-(5-氨基-4-氰基-1-環(huán)丁基-吡唑-3-基)苯基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(0.05mmol)得到標(biāo)題化合物，為白色粉末。UPLC-MS(ES+，短酸性)：1.46分鐘，m/z420.3[M+H]+。UPLC-MS(ES+，長(zhǎng)酸性)：3.29分鐘，m/z420.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.74(t,J＝6.2Hz,1H),7.76(dd,J＝7.9,2.2Hz,1H),7.50-7.41(m,5H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.30(s,2H),4.81-4.73(m,1H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),3.91(s,3H),2.33-2.26(m,4H),1.78-1.69(m,2H)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201680073031.7可用作激酶抑制劑的化合物