155213-67-5 / 利托那韋的藥理作用

背景及概述^[1][2]

利托那韋為人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）和人免疫缺陷病毒-2（HIV-2）天冬氨酸蛋白酶 的口服有效抑制劑，阻斷該酶促使產生形態(tài)學上成熟HIV顆粒所需的聚蛋白，使HIV顆粒因 而保持在未成熟的狀態(tài)，從而減慢HIV在細胞中的蔓延，以防止新一輪感染的發(fā)生和延遲疾 病的發(fā)展，利托那韋對齊多夫定敏感的和齊多夫定與沙喹那韋耐藥的HIV株一般均有效。洛匹那韋/利托那韋復合制劑為一類臨床上較為常用的HIV蛋白酶抑制劑類艾滋 病治療藥物，是艾滋病的一線治療藥物，洛匹那韋在經過腸道和肝臟時，會很快地被代謝，存在著首過效應，使得其口服生物利用度會很低，因此，洛匹那韋通常會與利托那韋聯合應 用于臨床治療，利托那韋的應用，能夠通過其與洛匹那韋對代謝酶以及轉運體的競爭性抑 制作用，有效提高洛匹那韋的血藥濃度，提高其治療作用。

制備^[1]

一種利托那韋的制備方法，以 N-(N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基羰基)- L-纈氨酸為原料，與氯化亞砜反應得到中間體Ⅰ，中間體Ⅰ與（（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羥基- 1,6-二苯基己烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯反應得到中間體Ⅱ，中間體Ⅱ水解脫去叔丁氧羰基，得到中間體Ⅲ，中間體Ⅲ與((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯反應，得到最終產物利托那韋。

藥理作用^[2]

本品為人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制劑,阻斷該酶促使產生形態(tài)學上成熟HIV顆粒所需的聚蛋白,使HIV顆粒因而保持在未成熟的狀態(tài),從而減慢HIV在細胞中的蔓延,以防止新一輪感染的發(fā)生和延遲疾病的發(fā)展。本品對齊多夫定敏感的和齊多夫定與沙喹那韋耐藥的HIV株一般均有效。

藥代動力學^[2]

人們已對洛匹那韋與利托那韋合并給藥時在健康成年志愿者和HIV感染患者的藥代動力學特性進行了研究；這兩組人群沒有明顯差異。洛匹那韋基本上全部由肝臟CYP3A代謝。利托那韋抑制肝臟CYP3A對洛匹那韋的代謝，從而提高洛匹那韋的血漿濃度。在不同試驗中，HIV感染患者服用本品400/100 mg、每日兩次（BID）后，所得洛匹那韋的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度比利托那韋高15-20倍。利托那韋的血漿濃度比其按600 mg、每日兩次給藥所得濃度的7%還低。洛匹那韋的體外抗病毒ECSUB>50約比利托那韋低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韋產生。與食物合用后，服用本品200/50mg2片與服用3粒洛匹那韋與利托那韋133/33mg膠囊后的血漿濃度相當，其藥代動力學差異少。吸收在一項HIV陽性受試者的藥物動力學研究中（n=19），本品400/100 mg，BID與食物合用，多次給藥，連續(xù)3周，結果洛匹那韋血漿峰濃度（CSUB>max）為9.8±3.7μg/mL （均值±SD），約在給藥后4小時達到峰濃度。清晨給藥前的平均穩(wěn)態(tài)谷濃度為7.1±2.9μg/mL。給藥間期的最低血濃度為5.5±2.7μg/mL，洛匹那韋在12小時給藥間隔內的AUC平均為92.6±36.7μg·h/mL。尚未確定洛匹那韋與利托那韋合并給藥時在人體的絕對生物利用度。食物對口服吸收的影響與禁食狀態(tài)相比，本品400/100 mg與食物同服（高脂肪飲食，872kcal，56％熱量來自脂肪），AUC和CSUB>max 的改變沒有顯著的臨床意義。因此，本品可以與食物同服或不與食物同服。與食物同服的條件下，本品的藥代動力學與Kaletra膠囊的差異很少。

分布穩(wěn)態(tài)時，洛匹那韋約有98-99%與血漿蛋白結合。洛匹那韋與α-1-酸性糖蛋白（AAG）和白蛋白均可結合；但它與AAG的親和力更高。在穩(wěn)態(tài)下，洛匹那韋/利托那韋400/100 mg BID給藥后，洛匹那韋的蛋白結合在觀察到的濃度范圍內保持恒定，健康志愿者和HIV陽性患者之間情況相似。代謝用人肝微粒體進行的體外實驗表明，洛匹那韋主要經氧化代謝。洛匹那韋被肝細胞色素P450系統(tǒng)廣泛代謝，且?guī)缀鯇ｉT由CYP3A同功酶代謝。利托那韋是一個強效的CYP3A抑制劑，可抑制洛匹那韋的代謝，因此能夠提高洛匹那韋的血漿濃度。一項人體SUP>14C-洛匹那韋研究表明，單次給予本品400/100 mg后，血漿放射活性的89%來自母體化合物。在人體中至少已鑒別出13個洛匹那韋的氧化代謝物。實驗表明利托那韋能夠誘導代謝酶，從而誘導它自身的代謝。在多次給藥過程中，洛匹那韋在給藥前的濃度隨時間下降，約在10至16天后達到穩(wěn)定。消除給予SUP>14C-洛匹那韋/利托那韋400/100 mg 8天后，在尿和糞便中檢測到的SUP>14C-洛匹那韋分別占給藥劑量的10.4±2.3%和82.6±2.5%。單次給藥后，從尿和糞便中檢測的原形洛匹那韋分別約占給藥劑量的2.2%和19.8%。多次給藥后，以原形從尿中排泄的洛匹那韋不到給藥劑量的3%。洛匹那韋的表觀口服清除率(CL/F) 為5.98±5.75L/hr(均值±標準差.N=19)。特殊人群性別，種族和年齡尚未在老年患者中研究洛匹那韋的藥代動力學。成年患者未見與性別相關的藥代動力學差異。尚未發(fā)現由種族引起的具有重要臨床意義的藥代動力學差異。兒童患者在53名年齡在6個月至12歲的兒童患者研究了本品300/75 mg/mSUP>2 BID和230/57.5 mg/mSUP>2 BID的藥代動力學。230/57.5 mg/mSUP>2 BID（不給奈韋拉平）方案和300/75 mg/mSUP>2 BID（給奈韋拉平）方案得到的洛匹那韋血漿濃度與在接受400/100 mg BID方案（不給奈韋拉平）的成年患者得到的血漿濃度相近。在給予本品230/57.5 mg/mSUP>2 BID（不給奈韋拉平）（n=12）或300/75 mg/mSUP>2 BID（給奈韋拉平）（n=12）后，洛匹那韋的平均穩(wěn)態(tài)AUC值、CSUB>max和CSUB>min分別為72.6±31.1μg·h/mL、8.2±2.9μg/mL、3.4±2.1μg/mL和85.8±36.9μg·h/mL、10.0±3.3μg/mL、3.6±5.5μg/mL。其中奈韋拉平給藥方案為7 mg/kg BID（6個月至8歲）或4 mg/kg BID（8歲以上）。腎功能不全未在腎功能不全患者研究洛匹那韋的藥代動力學；但是，因為洛匹那韋的腎清除微乎其微，估計腎功能不全患者不會發(fā)生總體清除率的下降。肝損傷洛匹那韋主要經肝臟代謝和消除。本品400mg/100mg，一日兩次，用于HIV合并HCV感染，伴隨輕到中度肝功能損害的患者，與肝功能正常的HIV感染受試者相比較，洛匹那韋的AUC值升高了30%，血漿峰濃度升高了20%。另外，在輕度或中度肝功能損傷的患者中洛匹那韋的血漿蛋白結合率低于對照組(分別為99.09%和99.31%)。目前沒有本品對于嚴重肝功能損害HIV患者藥代動力學的研究。

臨床應用和適應癥^[2]

利托那韋適用于與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合用藥，治療HIV感染。

不良反應^[2]

利托那韋耐受性一般良好。常見的不良反應有惡心(23%～26%)、嘔吐(13%～15%)、腹瀉(13%～18%)、虛弱(9%～14%〕、腹痛(3%～7%)、厭食(1%～6%)、味覺異常(1%～10%)、感覺異常(3%～6%)。此外還有頭痛、血管擴張和實驗室化驗異常,如三酰甘油(甘油三酯)與膽固醇、丙氨酸轉氨酶與天冬氨酸轉氨酶、尿酸值升高。本品不良反應發(fā)生率在治療開始2～4周最大,因為在此時期內本品血濃度高。

注意事項^[2]

(1)本品對細胞色素P450系同工酶CYP3A具有強力抑制作用,CYP2D6也能被本品抑制。因此,本品會減慢通過這些酶介導的藥物代謝,增加這些藥物的血濃度,而增加CYP3A活性的藥物可使本品代謝增加,血濃度降低。因此,在合并治療中,本品很可能與許多藥物發(fā)生相互作用。

(2)阿普唑侖、安非他酮、胺碘酮、阿咪唑、芐替地爾、西沙必利、氯拉折帕、氯氮平、右丙氧芬、地西泮、二氫麥角胺、恩卡肢、舒樂安定、麥角胺、氟卡胺、氟西泮、咪達唑侖、哌替啶、匹莫齊特、吡羅昔康、普羅帕酮、奎尼丁、利福布丁、特非那定、三唑侖和左吡登禁止用于本品治療的病人,因為它們可能與本品發(fā)生相互作用,產生嚴重并發(fā)癥的危險。例如普羅帕酮、奎尼丁、阿咪唑、特非那定、西沙必利能引起心律失常,阿普唑侖、三唑侖、左吡登引起過度鎮(zhèn)靜和氯氮平引起血液學異常。

(3)苯巴比妥、卡馬西平、苯妥因和利福平能增加CYP3A4的活性,很可能與本品發(fā)生相互作用,增加本品的清除,降低本品的活性。煙草可使本品的AUC值降低18%。

(4)華法林、環(huán)孢素、卡馬西平、奈法唑酮、紫杉醇和鈣通道阻斷劑的代謝均經CYP3A介導,因此能與本品發(fā)生相互作用,使這些藥物的AUC值和活性大大提高。故這些藥物與本品合用需謹慎。

(5)大部分三環(huán)類抗抑郁劑主要經CYP2D6介導代謝,與本品合用,它們的血濃度會上升。例如地昔帕明與本品合用,其AUC值平均增加145%,故其劑量應考慮降低。

(6)茶堿與本品合用,其平均AUC值降低43%。所以,茶堿與本品合用時,其劑量也許需要增加。炔雌醇的AUC也被本品降低約40%,故本品治療的病人,如需用避孕藥,應避免使用炔雌醇口服避孕劑,而應采用其他避孕措施。

(7)常用于艾滋病病人的地塞米松、伊曲康唑、酮康唑、氯雷他定、美沙酮、奈法唑酮、奎寧和舍曲林,能與本品發(fā)生相互作用,故與本品合用,也須謹慎。嗎啡、甲苯磺丁脲、芬太尼、大環(huán)內酯類和類固醇類藥物與本品合用也有相互作用。

(8)體外試驗表明,在大鼠和人肝微粒體內,本品能強力抑制其他蛋白酶抑制劑的代謝。在大鼠體內,沙喹那韋、萘非那韋、英地那韋和VX-478與本品合用,它們的AUC8分別增加36,18和8倍。對健康的志愿受試者的單次和多次劑量的試驗表明,本品可使合用的沙喹那韋的AUC和Cmax增加許多。故本品與這些蛋白酶抑制劑合用,應謹慎。

(9)據報道,本品增加克拉霉素AUC達77%,腎功能正常病人無須調整劑量,但腎功能損害病人合用本品和克拉霉素時,應考慮調整后者的劑量。如肌酸酐廓清為30～60m1/min的病人,克拉霉素劑量要降低5%。

(10)本品口服液制劑含有醇,與雙硫侖或雙硫侖樣藥物,如甲硝唑合用,能發(fā)生反應,故應避免與這些藥物合用。(11)嚴重肝病病人禁用。(12)輕、中度肝病病人和腹瀉病人慎用。

(13)據報道,在歐洲約有15名接受HIV蛋白酶抑制劑的伴有血友病的HIV陽性病人發(fā)生自動出血癥狀。故血友病病人使用本品應加倍小心,并注意自動出血事件。

(14)孕婦只有在明確完全需要時才能使用。

(15)尚不知本品在人乳中是否分泌,哺乳婦女應停止授乳,以免將HIV傳染給嬰兒。

(16)在開始本品治療前、治療中定期檢查血脂、轉氨酶或尿酸,若出現升高時應停藥或減量觀察。

(17)本品口服液制劑氣味不佳,可與巧克力、牛奶或營養(yǎng)補品同服,以掩蓋其討厭的氣味。(18)本品對12歲以下兒童的療效和安全性還未確定,故兒童不宜使用本品。(19)對HIV感染病人和健原志愿受試者的試驗表明,本品與二脫氧肌苷、氟康唑和齊多夫定的相互作用無臨床意義。兩種制劑均應冷藏。

主要參考資料

[1] CN201810301049.9 一種利托那韋的制備方法

[2] 洛匹那韋利托那韋片說明書