1550-35-2 / 2，4-二氟苯甲醛的制備

背景及概述^[1][2]

2，4-二氟苯甲醛(簡(jiǎn)稱DFBA)是一種用途廣泛的有機(jī)合成中間體，可用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料及含氟功能材料等的合成。目前合成2，4-二氟苯甲醛的方法主要有：以2，4-二氯苯甲醛為原料用氟化鉀進(jìn)行氟化制得2，4-二氟苯甲醛；以2，4-二硝基甲苯為原料，經(jīng)還原、重氮化、氟化制得2，4-二氟甲苯，2，4一二氟甲苯氯化得2，4-二氟二氯芐，再經(jīng)水解得2，4-二氟苯甲醛。

以上合成2，4一二氟苯甲醛方法的缺點(diǎn)是：以2，4-二氯苯甲醛為原料用氟化鉀進(jìn)行氟化，得2，4-二氟苯甲醛，需要較高的反應(yīng)溫度，由于醛基在高溫下不穩(wěn)定，易被氧化，所以產(chǎn)物復(fù)雜、易變色，后處理困難，產(chǎn)品質(zhì)量差而且由于氟交換需要使用特殊的季磷鹽、季銨鹽或冠迷醚做相轉(zhuǎn)移催化劑，催化劑回收困難，也限制了它的擴(kuò)大應(yīng)用；以2，4-二硝基甲苯為原料合成2，4-二氟苯甲醛時(shí)，合成工藝路線過(guò)長(zhǎng)，工藝復(fù)雜，而且2，4-二氟甲苯在氯化時(shí)易得到一氯、二氯、三氯的混合物，通常需要通過(guò)控制氯化的深度來(lái)控制二氯化物的比例，分離較困難，單程轉(zhuǎn)化率低，收率低，成本高。

應(yīng)用^[3-4]

2，4-二氟苯甲醛，簡(jiǎn)稱DFBA，是一種用途廣泛的有機(jī)合成中間體，可用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料及含氟功能材料等的合成。并且是制備新一代三唑類抗真菌藥氟康唑的中間體。其應(yīng)用舉例如下：

1. 制備2，4-二氟芐胺。

2，4-二氟芐胺是一種非常重要的化學(xué)中間體，其最重要的用途就是制備抗艾滋病藥物度魯特韋(dolutegravir)。度魯特韋是一種新型的整合酶抑制劑，由葛蘭素史克研發(fā)，于2013年在美國(guó)批準(zhǔn)上市。由于其所表現(xiàn)出的高效低毒的優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)的市場(chǎng)銷售上漲迅猛，且勢(shì)頭被一致看好。在目前度魯特韋已知的幾條合成路線中，2，4-二氟芐胺都是不能越過(guò)的關(guān)鍵性中間體。

因此，研發(fā)出一種高效、綠色、低成本的2，4-二氟芐胺制備工藝是非常有意義的。其制備分為以下兩個(gè)步驟：a).一定壓力下間二氟苯在催化劑的存在下和CO發(fā)生羰基化反應(yīng)，生成2，4-二氟苯甲醛，或者使間二氟苯發(fā)生甲酰化反應(yīng)：間二氟苯在氯仿強(qiáng)堿體系先發(fā)生氯代卡賓取代，再隨之水解制備產(chǎn)物2，4-二氟苯甲醛(Reimer-Tiemann反應(yīng))。b).步驟a)中的產(chǎn)物2，4-二氟苯甲醛加入到醇溶劑中，一定壓力下在催化劑存在下直接與氨氣和氫氣發(fā)生還原氨化反應(yīng)，或者與甲酸銨反應(yīng)，制備2，4-二氟芐胺。

2. 合成芬氟咪唑。

芬氟咪唑是一個(gè)重要的咪唑衍生物，具有抗炎，止痛和解熱作用。同其他非甾體抗炎藥相比，芬氟咪唑具有更好的活性和更低的副作 用，尤其是胃腸道炎癥。此外，實(shí)驗(yàn)和臨床都表明，芬氟咪唑還具有抗血小板聚集作用，能夠抗血小板粘附性和聚集性，防止血栓形成，有助于防止動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞。

其制備方法包括：在催化劑作用下，4-甲氧基苯甲酸甲酯和4-甲氧基苯乙酮反應(yīng)生成1，3-雙(4-甲氧基苯)-1，3二酮，然后與亞硝酸叔丁酯反應(yīng)生成1，2-雙(4-甲氧基苯)-1，2二酮，再與2，4-二氟苯甲醛反應(yīng)生成所述的2-(2，4-二氟苯基)-4，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑。

制備^{[1-2，4]}

方法1：以2，4一二硝基甲苯為原料，通過(guò)還原、改進(jìn)的西曼反應(yīng)氟化、側(cè)鏈氯化、水解制得2，4-二氟苯甲醛，總收率達(dá)到了23.5％ ，產(chǎn)品純度大于99％。

步驟1：2，4-二氟甲苯的合成

在250ml用固體石蠟?zāi)けＷo(hù)好的三口反應(yīng)瓶中，加入濃鹽酸(40ml)，冷卻至0℃，攪拌下加入2，4一二氨基甲苯(12.2g，0.1mol)，攪拌溶解后，同時(shí)加入40％ 的氟硼酸(80ml，0.5mol)，攪勻后，滴加NaNO：(25g，0.36mol)的水(40ml)溶液，控制內(nèi)溫低于0cc，1～2h加完，低溫下繼續(xù)攪拌0.5h，用碘化鉀一淀粉試紙檢測(cè)終點(diǎn)，過(guò)量的NaNO：可用氨基磺酸去除。抽濾，濾餅分別用冷氟硼酸(50ml)、乙醇一水溶液(1：1)，v/v)(50ml)、95％ 乙醇溶液(50ml)、乙醚(50ml×2)洗滌，抽干后晾干，真空干燥(不加熱)。

得白色固體(18.4g，75.5％)。于通風(fēng)櫥中，往50ml圓底燒瓶中，加入上述制得的雙氟硼酸重氮鹽(24.5g，0.1mol)，連接成蒸餾裝置和BF 氣體吸收裝置，先用小火，后用強(qiáng)火，加熱反應(yīng)瓶，使雙氟硼酸重氮鹽分解反應(yīng)，至分解產(chǎn)物全部蒸出。餾出物用二氯甲烷萃取，依次用10％NaOH溶液(10ml×2)和水(20ml×2)洗滌，氯化鈣干燥，常壓分餾，收集ll0～120℃產(chǎn)品，得無(wú)色液體(5.5g，42.5％ )，測(cè)得其折光率為1.4486；含量98.5％(GC)。

步驟2：二氯一2，4一二氟甲苯的合成

250ml三口瓶裝有充滿玻璃環(huán)的空冷管(下層用玻璃棉)、溫度計(jì)和通氯導(dǎo)管，先加人2，4一二氟甲苯(25.6g，0.2mol)和0.5g過(guò)氧化苯甲酰，加熱至ll6℃出現(xiàn)回流時(shí)，在1000瓦碘鎢燈照射下緩緩?fù)ㄈ寺葰?，調(diào)節(jié)熱源以保持微微回流，隨溶液顏色變深，沸點(diǎn)上升，重量不斷增加，3 h后沸點(diǎn)為180～185℃，增重15g，此時(shí)無(wú)回流液體，為反應(yīng)終點(diǎn)。冷卻至10℃，通人氮?dú)獬ヂ然瘹浜螅瑴p壓精餾，于130℃/40mmHg蒸出一氯化物，剩下的二氯化物和三氯化物可以不分離，直接水解。

步驟3：2，4-二氟苯甲醛的合成

在上述二氯化物反應(yīng)瓶中加入氧化鋅l 水100ml，裝上機(jī)械攪拌和水份分離器，在快速攪拌及加熱回流下，利用水份分離器分離出比水重的乳色油狀物，水相用二氯甲烷2×20ml萃取，合并有機(jī)，用10c~.的碳酸鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥?；厥斩燃淄椋瑴p壓蒸餾收集82～85℃/40mmHg產(chǎn)品，得無(wú)色液體24.3g，收率85％ ，折光率為1.4480；含量99.2％(GC)。

方法2：將57 g 1，3-二氟苯(0.5 mol) 與66.7 gAlCl₃(0.5 mol)混合成漿料加入高壓釜中，在這一混合物中加入5滴濃HCl，密封好釜蓋，向高壓釜中通人N₂以驅(qū)除其中的空氣，當(dāng)加熱混合物的溫度升到60℃時(shí)，開始通CO，并用CO吹洗3次，每次吹洗時(shí)使系統(tǒng)壓力升到1.5 MPa，第三次吹洗過(guò)后，在1.5 MPa的壓力下通入CO并保持，在這一壓力下使反應(yīng)持續(xù)大約20h。

反應(yīng)完成后降溫，生成的混合物倒入約300 ml冰水中，再加入300 ml環(huán)己烷.用分液漏斗將上層的有機(jī)層移走并用水洗3次，再用無(wú)水硫酸鎂干燥.水層進(jìn)行AlCl₃回收處理；干燥好的有機(jī)相真空蒸餾回收環(huán)己烷和未反應(yīng)的1，3-二氟苯，繼續(xù)蒸餾得2，4-二氟苯甲醛47.5 g，收率66.9%。氣相色譜分析2，4-二氟苯甲醛≥98.81％。

方法3：一種采用特殊結(jié)構(gòu)的管式反應(yīng)器將2，4-二氟甲苯連續(xù)氧化制備2，4-二氟苯甲醛 的方法，按照下述步驟進(jìn)行：

(1)首先在室溫下，將底物2，4-二氟甲苯和部分羧酸溶劑以體積比1：1攪拌混合均，將氧化劑和部分羧酸溶劑以體積比1：1混合均勻，然后將金屬絡(luò)合物混合倒入2，4-二氟甲苯-羧酸溶液，將鈉鹽倒入雙氧水-羧酸溶液中；通過(guò)所需的反應(yīng)時(shí)間，計(jì)算得出兩種物料的不同流速，分別經(jīng)計(jì)量泵連續(xù)打入管式反應(yīng)器中經(jīng)預(yù)熱混合后進(jìn)入反應(yīng)區(qū)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度由外部循環(huán)換熱系統(tǒng)進(jìn)行控制；

(2)通過(guò)調(diào)節(jié)流速及計(jì)重的方法控制反應(yīng)物料的摩爾比，通過(guò)改變管式反應(yīng)器的管道內(nèi)徑0.5～15mm，體積25～750ml來(lái)控制物料混合反應(yīng)的停留時(shí)間60～1800s；在反應(yīng)完成后，產(chǎn)物從反應(yīng)器末端流出進(jìn)入收集罐，產(chǎn)物精餾分離，未反應(yīng)的2，4-二氟甲苯循環(huán)反應(yīng)，產(chǎn)物2，4-二氟苯甲醛精餾純化后收集，其中目標(biāo)產(chǎn)物2，4-二氟苯甲醛的收率可達(dá)20％ ～35％。

主要參考資料

[1] 2，4一二氟苯甲醛的合成

[2] CN201810790781.7一種度魯特韋關(guān)鍵中間體2，4-二氟芐胺的合成新方法

[3] CN201210078519.2一種合成芬氟咪唑的方法

[4] CN201610971995.5一種2，4-二氟甲苯連續(xù)氧化制備2，4-二氟苯甲醛的方法