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醋酸阿比特龍最初由英國癌癥研究院和BTG合作開發(fā)，后將全球開發(fā)權和上市權轉讓給了美國Cougar生物制藥公司(現(xiàn)為強生子公司)。 醋酸阿比特龍201 1年4月28日首次在美國獲準上市，商品名為Zytiga，口服片劑，250mg，與潑尼松聯(lián)用治療多西他賽不能控制疾病進展的去勢抵抗性前列腺癌(cRPC)。
醋酸阿比特龍及雜質 4，5 的合成路線見圖 1。
醋酸阿比特龍是一種口服有效的CYP17抑制劑，在體內代謝成阿比特龍發(fā)揮作用，對17α-羥化酶/C17，20-裂解酶(CYP17) 抑制活性是酮康唑的10～30倍。臨床研究表明，醋酸阿比特龍可使前列腺癌患者體內前列腺特異性抗原(PSA) 水平顯著下降，且有助于縮小腫瘤，前列腺癌晚期患者的壽命延長數(shù)年。
醋酸阿比特龍是阿比特龍的前體藥物，是靶向雄激素-受體信號通路的藥物， 阿比特龍是細胞色素氧化酶 CYP17 的高選擇性強效抑制劑，其抑制作用是不可逆的，比非選擇性抑制劑酮康唑強 10 ～ 30倍。臨床前研究結果顯示， 阿比特龍能明顯抑制CYP17 中 C17、 C20-裂解酶和 17α-羥化酶的活性，對兩種酶IC50值分別為2.9 和4 nmol·L-1。阿比特龍分別抑制孕烯醇酮和孕酮轉化為脫氫表雄酮(DHEA)或雄烯二酮，兩者是睪酮的前體物質，從而降低雄激素水平，對睪丸、 前列腺和腎上腺組織中位的雄激素均有抑制作用，但不影響腎上腺的功能。對于前列腺癌患者， 醋酸阿比特龍的雄激素去勢作用比手術去勢或用促性腺激素釋放激素 GnRH類似物更有效。
醋酸阿比特龍在體內迅速轉化為阿比特龍?？崭範顟B(tài)下，阿比特龍的峰濃度通常在給藥后 2 h 達到，阿比特龍的系統(tǒng)暴露隨劑量增加呈線性增加，并且患有轉移性 CＲPC 的患者對阿比特龍的暴露程度高于健康男性。當與食物同服時， 阿比特龍的全身暴露量增加，與低脂肪餐(7%脂肪，300cal) 同服時和與高脂肪餐(57% 脂肪，825cal) 同服時全身暴露量分別增加約17 倍和10 倍。所以， 在阿比特龍給藥前至少2 h，給藥后至少 1 h 內不應攝入食物。
健康受試者研究數(shù)據(jù)顯示，阿比特龍在血漿中的平均半衰期為15 h，血漿蛋白結合率 ＞ 99%，表觀分布容積約為5630 L?？诜姿岚⒈忍佚?，水解為阿比特龍(活性代謝物)，循環(huán)代謝產生硫酸阿比特龍(無活性)和氮氧化硫酸阿比特龍(無活性)，各占暴露的 43%。14C-醋酸阿比特龍口服給藥后，接近 88% 放射性劑量在糞便中回收，5%在尿液中回收。糞便中存在的主要化合物是未變化的醋酸阿比特龍和阿比特龍。進行透析的晚期腎病的前列腺癌患者接受阿比特龍治療，阿比特龍的全身暴露量并沒有增加。
對于腎功能不全，包括重度腎功能不全的患者使用阿比特龍均無需降低劑量。在伴有輕度或重度肝功能不全的患者單次口服醋酸阿比特龍1000 mg后進行藥動學分析，系統(tǒng)暴露分別增加11% 和260%，半衰期分別延長到 17.7 和18.6 h。伴有輕度肝功能不全的患者無需調整劑量，而中度或重度肝功能不全的患者不宜使用阿比特龍。另外，在治療過程中出現(xiàn)肝毒性的患者，應停藥或適當調整劑量。
隨著經濟不斷高速增長，我國居民飲食結構的變化，尤其是脂肪攝人的增加，導致前列腺癌危險因素和保護因素的失衡，在低危人群出現(xiàn)發(fā)病率明顯增高趨勢。另外，由于前列腺癌進展緩慢，致病因素的刺激往往在數(shù)十年后才能表現(xiàn)為發(fā)病率 的增高。 預計到2020年，我國前列腺癌的發(fā)病率將高達40/10萬，每年新發(fā)病例達35萬，與肝癌的發(fā)病率相當。
近年來，抗腫瘤藥物市場一直處于上升態(tài)勢。據(jù)IMS統(tǒng)計,抗腫瘤藥自2007年超越降血脂藥后，一直是全球醫(yī)藥市場的領頭羊，2010年的銷售額達到了560億美元，全球銷售額超過10億的抗腫瘤重磅藥物有15個，其中用于前列癌的藥物有2個(多西他賽和亮丙瑞林)，其銷售額一直保持增長趨勢；另一個適用于前列腺癌的藥物戈舍瑞林近年也在 10億美元左右起伏。CRP(勢抵抗性前列腺癌)的治療是當前前列腺癌治療的難點和重點之一，也是前列腺癌治療藥物的研究熱點。2004 年首次證實多西他賽可延長轉移性C R P C患者生存期，使CRPC的治療取得突破性進展。
自2010年以來，卡巴他賽、Provenge、阿比特龍和Enzalutamide四 種藥 物先后得到美國F DA批準。此外，還有多種藥物處于研究后期。醋酸阿比特龍2011年4月上市，市場顯示強勁增長勢頭。目前，醋酸阿比特龍的適應癥已由化療失敗的前列腺癌患者擴大到化療前前列腺癌患者的治療。
另外，醋酸阿比特龍用于乳腺癌適應癥已進人1期臨床；用于腸癌適應癥已進人1 期臨床。因此據(jù)預測，醋酸阿比特龍 2015年的銷售額將超過21億美元。 國內已經有多達十幾家制藥企業(yè)進行了新藥注冊審批，市場競爭將趨于白熱化，隨著新適應癥的研究，醋酸阿比特龍的開發(fā)將有巨大的市場潛力。
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