154127-42-1 / (S)-3,4-二氫-4-羥基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺1,1-二氧化物的制備方法

背景及概述^[1]

(S)-3,4-二氫-4-羥基-2-(3-甲氧丙基)-2H-噻吩并[3,2-E]-1,2-噻嗪-6-磺酰胺1,1-二氧化物是布林唑胺的中間體。布林唑胺[(4R)?4?(乙氨基)?3，4?二氫?2?(3?甲氧基丙基)?2H?噻吩并[3，2?e]?1，2?噻嗪?6?磺酰胺?1，1?二氧化物]是可用于治療青光眼的碳酸酐酶抑制劑。

制備^[1]

步驟(a)：鈉鹽(II)的制備

將3?乙?；?2，5?二氯噻吩(I)(500g，2.56mol)懸浮于乙醇(2.50L)中。在25?30℃緩慢地加入亞硫酸鈉溶液(5.0L，12.8mol)，并在100?110℃加熱至回流16h。通過(guò)HPLC，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束[(3?乙?；?2，5?二氯噻吩的HPLC限度：NMT(不超過(guò))1.0％)；觀察值：0.1％的3?乙?；?2，5?二氯噻吩]。

將反應(yīng)混合物冷卻至25?30℃，過(guò)濾，并用無(wú)水甲醇(1.0L)洗滌。將得到的殘余物放在一邊，并在減壓下濃縮濾液。將得到的粗產(chǎn)物懸浮于甲醇(5體積)中，攪拌1.0h，過(guò)濾，并用無(wú)水甲醇(1體積)洗滌。在減壓下濃縮濾液，在真空下在60?65℃干燥，直到得到恒重。化合物(II)的產(chǎn)率：640g(95.5％)

步驟(b)：N?取代的磺酰胺(III)的制備

向在10?20℃攪拌的化合物(II)(640g，2.44mol)在二氯甲烷(6.50L；含水量不超過(guò)0.5％)中的懸浮液中，在1?2h的時(shí)間段內(nèi)緩慢地逐滴加入五氯化磷溶液(PCl5)(7.20摩爾，1.575kg在12.80L二氯甲烷中)，并在N2氣氛下在10?20℃攪拌4.0?5.0h。通過(guò)HPLC分析，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束[鈉鹽的HPLC限度：不超過(guò)1.0％]。

冷卻反應(yīng)混合物，過(guò)濾，并用飽和碳酸氫鈉溶液(5.0L)淬滅濾液(以去除多余的PCl5痕跡，直到水層pH是7)。洗滌濾液，分離，經(jīng)硫酸鈉干燥，并過(guò)濾。在5?10℃攪拌濾液，然后緩慢地加入甲氧基丙胺(435g，4.88mol)，并在5?10℃攪拌2h。通過(guò)HPLC，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束[(3?乙酰基?5?氯噻吩?2?磺酰氯的HPLC限度：不超過(guò)1.0％；觀察值：0.10％的3?乙?；?5?氯噻吩?2?磺酰氯]。在連續(xù)攪拌下，用凈化水(6x1.0體積)洗滌反應(yīng)混合物。在用水洗滌2次(2x1.0體積)以后，用三乙胺調(diào)節(jié)溶液的pH至pH8。在pH8，進(jìn)行剩余的水洗滌(4x1.0體積)。

分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，并徹底蒸餾出。用叔丁基甲基醚(3x1.0體積)、隨后用己烷(3x1.0體積)洗滌得到的產(chǎn)物，并在35?40℃干燥，直到得到恒重?；衔?III)的產(chǎn)率：400g(52.6％)

步驟(c)：受保護(hù)的N?取代的磺酰胺(IV)的制備

向在25?30℃的化合物(III)(400g，1.285mol)在干燥的甲苯(20體積)中的懸浮液中，加入乙二醇(360ml，6.425mol)和對(duì)甲苯?磺酸(120.0g，0.642mol)。在75?80℃攪拌反應(yīng)混合物10.0?12.0h。通過(guò)HPLC，監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束[(N?取代的磺酰胺的HPLC限度：不超過(guò)1.0％；流動(dòng)相為乙酸乙酯∶己烷，1∶9)]。

將反應(yīng)混合物冷卻至25?30℃，分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液(2x2.0L)和冷水(2x2.0L)洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在減壓下徹底蒸餾。得到的粗產(chǎn)物是淡黃色的漿料(syrup)狀液體。化合物(IV)的產(chǎn)率：373g(81.7％)

步驟(d)(i)：受保護(hù)的5?磺酰胺(V)的制備

在氮下，將化合物(IV)(373g，1.046mol)在無(wú)水四氫呋喃(THF)(15體積)中的溶液冷卻至?70℃。在2.5h內(nèi)，逐滴加入正丁基鋰(1.28L，1.404摩爾，2.5M溶液)，同時(shí)保持溫度低于?70℃。使反應(yīng)混合物在?70℃以下維持1.5?2.0h，然后將二氧化硫(SO2)導(dǎo)入反應(yīng)混合物中，直到淬入水中的等分部分表現(xiàn)出pH4.0。使混合物在25?30℃溫?zé)?5小時(shí)，然后濃縮。

將殘余物溶解于水(2.5體積)中，并將溶液一次性地加入預(yù)冷的三水合醋酸鈉(1.175Kg，6.265mol)和羥胺?O?磺酸(615g，4.202mol)在水(3.0體積)中的溶液中，造成溫度升高至25℃。在25?30℃攪拌15小時(shí)后，用碳酸氫鈉中和溶液，然后用50％氫氧化鈉溶液堿化，直到達(dá)到pH9.0。用乙酸乙酯萃取溶液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并濃縮。在減壓下，在50℃以下，徹底蒸餾有機(jī)層。得到的粗產(chǎn)物是淡黃色的半固體?；衔?V)的產(chǎn)率：280g(66.6％)

步驟(d)(ii)：去保護(hù)的5?磺酰胺(Va)的制備

向化合物(V)(280g，0.700摩爾)在乙腈(5體積)中的溶液中，加入2NHCl(5體積)。在75?80℃回流混合物4.0h。通過(guò)TLC[TLC流動(dòng)相乙酸乙酯∶己烷，1∶1]，監(jiān)測(cè)反應(yīng)。

反應(yīng)后，在真空下徹底去除乙腈，并用飽和碳酸氫鈉溶液堿化反應(yīng)混合物至pH8.0。用乙酸乙酯(3x3.0體積)萃取水層，經(jīng)硫酸鈉干燥，并過(guò)濾。在減壓下，在50℃以下，徹底蒸餾有機(jī)層。得到的粗產(chǎn)物是淡黃色的漿料狀液體?；衔?Va)的產(chǎn)率：210g(84.2％)

步驟(e)：溴代化合物(VI)的制備

將化合物(Va)(210g，0.588摩爾)懸浮于乙酸乙酯(10體積)中，并攪拌。在30分鐘內(nèi)，將淡黃色懸浮液冷卻至0?5℃，并一次性地加入過(guò)溴溴化吡啶(188g，0.588mol)。向上面的懸浮液中，通過(guò)加料漏斗，經(jīng)15?25分鐘加入硫酸(0.5體積)，造成溫度升高至5℃。加入硫酸以后，使反應(yīng)混合物逐漸達(dá)到25?30℃，并在該溫度攪拌1小時(shí)。通過(guò)TLC[流動(dòng)相乙酸乙酯∶己烷，3∶7]，監(jiān)測(cè)反應(yīng)。

反應(yīng)結(jié)束后，將冰冷卻的水加入反應(yīng)混合物中。分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并在真空中去除溶劑(低于50℃)，得到粗產(chǎn)物，為黃色漿料?；衔?VI)的產(chǎn)率：210g(82.00％)

步驟(f)：環(huán)化產(chǎn)物(VII)的制備

使用手性還原劑諸如(+)?二?3?蒎基硼烷(DIPCI)，可以進(jìn)行化合物(VI)的環(huán)化，以便通過(guò)立體選擇性的還原，得到化合物(VII)的希望的異構(gòu)體。

將化合物(VI)(210g，0.484摩爾)懸浮于叔丁基甲基醚(15體積)中，并在氮?dú)夥障聰嚢?。將攪拌的懸浮液冷卻至?40℃，并通過(guò)插管，經(jīng)30分鐘的時(shí)段，加入(+)?二?3?蒎基硼烷(DIPCI)(762g(60?65％在己烷中的溶液)，1.063摩爾)。觀察到溫度的升高(高達(dá)?30℃)。將反應(yīng)混合物在?25至?20℃維持3.0?4.0h，并通過(guò)TLC[流動(dòng)相乙酸乙酯∶己烷，3∶7]進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

還原結(jié)束后，在15?20分鐘的時(shí)段內(nèi)，從加料漏斗加入1M氫氧化鈉水溶液(20體積)，并將反應(yīng)混合物在25?30℃攪拌過(guò)夜，通過(guò)TLC[流動(dòng)相乙酸乙酯∶己烷，1∶1]監(jiān)測(cè)結(jié)束。結(jié)束后，分離水相和有機(jī)相，并用叔丁基甲基醚(4.0體積)萃取水相，使用5N鹽酸溶液酸化至pH1，并用乙酸乙酯(3x6.0體積)萃取。用飽和的鹽水溶液(2x2.5體積)洗滌合并的乙酸乙酯萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，并過(guò)濾。在減壓下徹底蒸餾有機(jī)層(低于50℃)。得到的粗產(chǎn)物為淡黃色的漿料劑?；衔?VII)的產(chǎn)率：112g(65.2％)

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201080018309.3制備布林唑胺的方法