154-17-6 / 2-脫氧-D-葡萄糖制備

背景及概述^[1][2]

2-脫氧-D-葡萄糖是D-葡萄糖的一種抗代謝物質(zhì)，它具有干擾病毒特異性糖蛋白的合成、抑制皰疹單病毒、RAN和DNA包膜病毒、癌癥細(xì)胞增殖等功效。目前，由2-脫氧-D-葡萄糖制備的抗病毒、抗癌藥物已經(jīng)臨床應(yīng)用于皰疹單病毒和癌癥治療，由2-脫氧-D-葡萄糖制備的醫(yī)藥保健品及抗衰老化妝品也已經(jīng)上市。2-脫氧D-葡萄糖沒有任何毒副作用，在醫(yī)藥保健品及抗衰老化妝品及生命科學(xué)研究領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用，市場潛力巨大，發(fā)展前景良好。

2-脫氧-D-葡萄糖

應(yīng)用^[3]

2-脫氧-D-葡萄糖是D-葡萄糖的一種衍生物，它是一種抗代謝物，也是正粘病毒、副粘病毒及皰疹病毒囊膜的重要組成成分，具有干擾病毒特異性糖蛋白的合成，能有效抑制皰疹單病毒、RNA和DNA包膜病毒、乳腺癌細(xì)胞增殖等功效。由2-脫氧-D-葡萄糖制成的抗病毒、抗癌藥物已用于皰疹單病毒、流行感冒、AIDS和癌癥等臨床治療研究；由2-脫氧-D-葡萄糖制成的抗衰老化妝品和醫(yī)藥保健品也已上市。因此，作為一種治療癌癥、病毒性疾病、抗衰老的藥物，2-脫氧-D-葡萄糖具有廣泛的應(yīng)用前景，市場需求巨大。

制備^[2]

脫氧-D-葡萄糖的制備方法很多，方法和原理也各不相同，使用3、4、5-三-O-乙酰D-葡萄烯糖為原料的方法研究的最多，但收率都很低，沒有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。徐淑周等人報(bào)道了通過葡萄糖經(jīng)過?；寤?、消除、堿水解和酸水合制備2-脫氧-D-葡萄糖，?；?、溴化、消除三步收率都很高，堿水解和酸水合兩步收率只有39％，而且操作比較麻煩，該工藝也應(yīng)用到主要中間體原料3、4、5-三-O-乙酰D-葡萄烯糖。另據(jù)報(bào)道，專利CN1803818A公開了乙?；咸严┨堑闹苽浞椒?，收率比較高；專利CN100579973C公開了葡萄烯糖的制備方法，收率比較高，這兩個(gè)產(chǎn)品均為2-脫氧-D-葡萄糖的制備中的中間體，因此說明2-脫氧-D-葡萄糖制備中，堿水解及酸水合是影響收率的關(guān)鍵，特別是酸水合步驟中收率很低，分析認(rèn)為可能原因是，乙?；咸严┨呛推咸严┨窃谒苄詮?qiáng)堿和強(qiáng)酸存在下很不穩(wěn)定所致，而且后處理麻煩，使用水溶性強(qiáng)堿強(qiáng)酸不環(huán)保。還有在氨基葡萄糖鹽酸鹽，經(jīng)過重氮化，氯化亞銅取代，還原得到2-脫氧-D-葡萄糖，但是還原一步的重量收率僅僅44.1％。還有從植物和微生物的細(xì)胞囊膜中提取分離含2-脫氧-D-葡萄糖內(nèi)酯抗生素，然后采用化學(xué)或生物酶法制備2-脫氧D-葡萄糖，該生產(chǎn)工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，且容易導(dǎo)致2-脫氧-D-葡萄糖光學(xué)失活。由于植物和微生物中的此類天然抗生素含量較低，導(dǎo)致該生產(chǎn)工藝產(chǎn)量低，不能滿足日益擴(kuò)大的市場需求。

具體方法：

方法一：

在250毫升反應(yīng)瓶中加入150毫升純凈水，10克陽離子樹脂，25.8克3、4、5-三-O-乙酰D-葡萄烯糖(0.10mol)，25℃-30℃反應(yīng)24小時(shí)，過濾，用水洗滌樹脂，合并過濾溶液和洗滌溶液，加入1.0克藥用活性炭室溫脫色，過濾，過濾溶液在50℃以下減壓濃縮，然后加入250-350毫升丙酮重結(jié)晶，，過濾，用少量丙酮洗滌，固體減壓真空干燥，得到2-脫氧-D-葡萄糖11.28克，收率75.20％。

方法二：

a、中間體的制備

將乙酰葡萄糖烯1.08g溶解于5mL二氯甲烷后，冰浴冷卻到0℃，保持15分鐘，然后撤去冰浴，依次加入質(zhì)量百分濃度為30%的溴化氫/乙酸（HBr/HOAc）溶液0.2mL和乙酸酐10mL，在22℃下攪拌24小時(shí)進(jìn)行選擇性加成反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入無水乙酸鈉中和至pH=7，攪拌20分鐘，過濾后經(jīng)減壓旋蒸，旋蒸溫度為25℃，壓力為0.1MPa，所得固體用10mL石油醚與乙酸乙酯按體積比為1：4混合的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，然后經(jīng)過濾、減壓真空干燥后制得白色固體2-脫氧-1，3，4，6-四-O-乙?；?D-葡萄糖1.30g，收率99%。

b、2-脫氧-D-葡萄糖的合成

取上述制備的中間體2-脫氧-1，3，4，6-四-O-乙?；?D-葡萄糖1.0g加入到10mL濃度為37%的鹽酸中進(jìn)行酸催化水解反應(yīng)，其反應(yīng)溫度為75℃，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，脫除乙?；笥?0%（重量百分比）氫氧化鈉溶液中和至pH=7，然后，用10mL甲醇溶劑提取反應(yīng)液2次，合并提取液后經(jīng)減壓旋蒸，旋蒸溫度為28℃，壓力為0.1MPa，所得固體用10mL甲醇和丙酮按體積比為1：1.5混合的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶，然后經(jīng)過濾、減壓真空干燥后制得白色結(jié)晶狀固體2-脫氧-D-葡萄糖0.41g，其收率為81%。

主要參考資料

[1]耿翔, 周奇, 劉超, 尚闖, & 龐志剛. (2011). 2-脫氧-d-葡萄糖與奧沙利鉑對(duì)人肝癌smmc-7721細(xì)胞增殖及凋亡的影響. 中國病理生理雜志, 27(11), 2101-2105.

[2] 路紅, 吳靜, 周蕓, 姬瑞, 王愛勤, & 薛群基. (2004). 2-(3-羧基-1-丙酰氨基)-2-脫氧-d-葡萄糖對(duì)人食管癌細(xì)胞eca-109的致凋亡研究. 實(shí)用腫瘤學(xué)雜志, 18(5), 321-324.

[3] 耿翔. (2012). 2-脫氧-D-葡萄糖與奧沙利鉑對(duì)人肝癌SMMC-7721細(xì)胞增殖及凋亡的影響. (Doctoral dissertation, 鄭州大學(xué)).