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【背景及概述】【1】【2】
厄他培南是碳青霉烯類抗菌藥物，碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣，抗菌活性最強的非典型β-內(nèi)酰胺抗生素，因其具有對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定以及毒性低等特點，已經(jīng)成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一。其結(jié)構(gòu)與青霉素類的青霉環(huán)相似，不同之處在于噻唑環(huán)上的硫原子為碳所替代，且C2與C3之間存在不飽和雙鍵；另外，其6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。研究證明，正是這個構(gòu)型特殊的基團，使該類化合物與通常青霉烯的順式構(gòu)象顯著不同，具有超廣譜的、極強的抗菌活性，以及對β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性。
對新型碳青霉烯類抗生素的開發(fā)主要從以下幾方面進行：第一開發(fā)高效腎脫氫肽酶（DHP-1）抑制劑與有效活性藥物聯(lián)用，避免藥物受DHP-1的降解而產(chǎn)生腎毒性；第二是對亞胺培南進行結(jié)構(gòu)改造，使之對DHP-1穩(wěn)定，而取消酶抑制劑單獨使用；第三是增強抗銅綠假單孢菌的活性；第四開發(fā)口服品種，如英國葛蘭素公司開發(fā)的GV118819為酯型前藥，口服吸收良好，在體內(nèi)迅速水解成原藥而發(fā)揮抗菌作用。
已經(jīng)上市或正在開發(fā)的碳青霉烯類抗生素類藥主要有以下七種。（1）美羅培南：用于成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細(xì)菌引起的感染：肺炎（包括院內(nèi)獲得性肺炎）、尿路感染、婦科感染（如子宮內(nèi)膜炎和盆腔炎）、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥。（2）亞胺培南: 適用于治療由敏感的需氧菌/厭氧菌株所引起的混合感染。這些混合感染主要與糞便、陰道、皮膚及口腔的菌株污染有關(guān)。脆弱擬桿菌是這些混合感染中最常見的厭氧菌，它們通常對氨基糖甙類、頭孢菌素類和青霉素類抗生素耐藥。（3） 帕尼培南:適用于敏感細(xì)菌所致的嚴(yán)重感染：敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、細(xì)菌性腦膜炎、皮膚軟組織適應(yīng)癥，及婦產(chǎn)科感染。(4) 法羅培南: 適用于泌尿系統(tǒng)感染：腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、睪丸炎；呼吸系統(tǒng)感染：咽喉炎、扁桃體炎、急慢性支氣管炎、肺炎、肺膿腫（肺膿瘍病）；子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、前庭大腺炎；淺表性皮膚感染癥、深層皮膚感染癥，痤瘡（伴有化膿性炎癥）；淋巴管炎、淋巴結(jié)炎、乳腺炎、肛周膿腫、外傷、燙傷和手術(shù)創(chuàng)傷等繼發(fā)性感染；淚囊炎、麥粒腫、瞼板腺炎、角膜炎（含角膜潰瘍）；外耳炎、中耳炎、鼻竇炎；牙周組織炎、牙周炎、顎炎。（5）比阿培南：適用于腎炎、肺炎、敗血癥、膀胱炎、腎盂腎炎、附件炎、腹膜炎、膿腫。（6）多尼培南：多尼培南對臨床分離的常見婦科及產(chǎn)科感染細(xì)菌有很好的抗菌作用，MIC50和MIC90分別為0.25和1mg/ml，對這些細(xì)菌子宮感染的大鼠具有良好的治療作用，提示多尼培南應(yīng)用于臨床婦科及產(chǎn)科的前景。（7）厄他培南：厄他培南在臨床上主要用于除非發(fā)酵菌之外的各種敏感細(xì)菌引起的復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚和皮下組織感染、社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜性尿路感染及急性盆腔感染(包括產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎、流產(chǎn)相關(guān)感染和婦產(chǎn)科術(shù)后感染)。
隨著碳青霉烯類藥物在臨床的應(yīng)用愈趨廣泛，安全性越來越受到人們的重視和關(guān)注。2007-2012年中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺公開發(fā)表的碳青霉烯類抗菌藥物不良壓應(yīng)(ADR)的文獻(xiàn)，共119例患者，涉及的碳青霉類藥物主要有亞胺培南/西司他丁鈉、美羅培南、Ef阿培南3種，發(fā)現(xiàn)主要的ADR累及神經(jīng)系統(tǒng)及消科系統(tǒng)，百分比分別為52.9%. 30.2%。因此，在應(yīng)用碳青霉烯類藥物時應(yīng)考慮患者個體情沉，合并有精神系統(tǒng)方面疾病的患者，應(yīng)用碳青霉烯類藥物應(yīng)慎重，需重點監(jiān)護患者用藥后有無神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。
2017年國內(nèi)重點城市樣本公立醫(yī)院厄他培南用藥金額為4973萬元，增長率高達(dá)14.60%，成為培南類高速增長的藥物。厄他培南分子式為C22H24N3O7SNa ，分子量為497.50，是新型碳青霉烯類抗菌藥物，作為廣譜抗細(xì)菌藥物對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌和厭氧菌均有良好的抗菌活性。同時是是一種抗菌譜廣、抗菌作用強的培南類藥物。具有對腎脫氫肽酶穩(wěn)定、耐藥選擇性低、臨床治療效果好、耐受性好、藥動學(xué)參數(shù)優(yōu)良、不良反應(yīng)少和半衰期長等特點，通過與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌生長繁殖受抑制，在治療社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜腸道感染以及骨盆、尿道和其他感染中發(fā)揮了重要作用。
【厄他培南的抗菌特性】【4】
該品對甲氧西林敏感金葡菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性菌、腸桿菌科細(xì)菌具有高度抗菌活性;嗜血桿菌屬、卡他莫拉菌、腦膜炎奈瑟球菌等對該品高度敏感,但對甲氧西林耐藥葡萄球菌、腸球菌屬、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等細(xì)菌對該品耐藥。該品對大多數(shù)青霉素酶、頭孢菌素酶和β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,但可被金屬酶水解,對DHP-I穩(wěn)定,不需與西司他丁等聯(lián)合應(yīng)用。同時,通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)其具有相當(dāng)好的作用特性:
① 療效確切。廣譜抗菌活性,覆蓋常見的革蘭陽性、革蘭陰性菌,即使對產(chǎn)ESBLs酶的腸桿菌和厭氧菌也敏感,尤其適合老年人社區(qū)獲得性肺炎的治療。
② 快速殺菌,可快速,低耐藥篩選。
③ 治療后不易增加耐藥菌的產(chǎn)生,保證了后續(xù)治療并防止整體病房耐藥菌的傳播,應(yīng)用簡便安全。
④ 每R—次用藥,患者依從性高。
⑤ 覆蓋厭氧菌,懷疑合并厭氧菌感染時,無需聯(lián)合甲硝唑。
【厄他培南的藥代動力學(xué)】【4】
靜脈注射該品O.Sg,1g和2g后30min內(nèi)達(dá)血藥濃度峰值(Cmax，分別為71. 3mg/L, 137.Omg/L和255.9mg/L。肌注該品1g后生物利用度約為90%，達(dá)峰時為2.3h, Cmax為67mg/L 。該品的血漿蛋白結(jié)合率為92%-95%，濃度低時蛋白結(jié)合率較高。主要經(jīng)腎臟排出，其血漿半衰期為4.3 -4.6h。靜脈注射應(yīng)用同位素標(biāo)一記的該品1g后，尿液和膽汁中藥物排除率分別為80%和10%，尿液中藥物原形和代謝產(chǎn)物各占40%。
【應(yīng)用】【3】
適用于治療患者由下述細(xì)菌的敏感菌株引起的下列中度至重度感染。
（1）繼發(fā)性腹腔感染：由大腸埃希菌、梭狀芽孢桿菌、遲緩真桿菌、消化鏈球菌屬、脆弱擬桿菌、吉氏擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌或單形擬桿菌引起者。
（2）復(fù)雜性皮膚及附屬器感染：由金黃色葡萄球菌（僅指對甲氧西林敏感菌株）化膿性鏈球菌、大腸埃希菌、消化鏈球菌屬引起者。
（3）社區(qū)獲得性肺炎：由肺炎鏈球菌（僅指對青霉素敏感的菌株，包括合并菌血癥的病例）、流感嗜血桿菌（僅指?-內(nèi)酰胺酶陰性菌株）或卡他莫拉球菌引起者。
（4）復(fù)雜性尿道感染，包括腎盂腎炎：由大腸埃希菌或肺炎克雷白氏桿菌引起者。
（5）急性盆腔感染，包括產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎、流產(chǎn)感染和婦產(chǎn)科術(shù)后感染：由無乳鏈球菌、大腸埃希菌、脆弱擬桿菌、不解糖卟啉單胞菌、消化鏈球菌屬或雙路普雷沃氏菌屬引起者。
（6）菌血癥。
研究表示治療復(fù)雜性尿路感染方面，厄他培南的治療有效率高于頭孢曲松，而治療費用更低。
【不良反應(yīng)】
使用該藥品后,根據(jù)不同的人群,可能存在以下不良反應(yīng):腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng),靜脈炎,頭痛以及女性陰道炎等。丙酸氨基轉(zhuǎn)移天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)和肌酐等升高。應(yīng)用該品后患者癲癇發(fā)生率為0.5%。同時厄他培南可導(dǎo)致嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),當(dāng)患者合并有中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)高危因素時,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)避免使用厄他培南或密切監(jiān)測患者的不良反應(yīng),必要時予以停藥與對癥治療。對于腎功能不全患者,臨床藥師應(yīng)該格外關(guān)注藥物劑量調(diào)整和相關(guān)不良反應(yīng),從而有效減少其給患者帶來的危害。
【厄他培南的構(gòu)效關(guān)系】【4】
比較厄他培南與其它培南類抗生素的結(jié)構(gòu)，可發(fā)現(xiàn)其存在一個明顯的特點，即厄他培南在C-2位上存在一苯甲酸基團，同時其側(cè)鏈也存在其不同的結(jié)構(gòu)式，針對其獨有的結(jié)構(gòu)，將其構(gòu)效關(guān)系簡單介紹如下。該抗生素具有廣譜、抗菌活性強的特點，同時也具有較好的化學(xué)和生物代謝穩(wěn)定性。通過對其結(jié)構(gòu)進行研究，已有許多學(xué)者分別對其卜日甲基部分、β-內(nèi)酞胺酶和碳青霉烯的相互作用以及C-2位上的取代基進行了相應(yīng)的研究。研究發(fā)現(xiàn)，C-1位上的甲基對DHP-1酶具有較強的抵抗力，克服了某些抗生素需與抗DHP-1酶的藥物聯(lián)用的缺陷，同時也制得了不少該類型的抗生素，如S-4661，BO-2727等。
對于β-內(nèi)酞胺酶和碳青霉烯的相互作用表現(xiàn)出的構(gòu)效關(guān)系可得知，甲基對類似于青霉素酶等的抑制活性并不明顯;由于它能改變物質(zhì)間結(jié)合的親和力，所以它對碳青霉烯水解酶可產(chǎn)生較大的影響，通過與C-2位上側(cè)鏈共同作用，故增加了其對水解酶的親和力。從結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性來說，C-6上的輕乙基反式穩(wěn)定高于順式，但反式結(jié)構(gòu)對青霉素酶等水解酶不起作用，從而使得碳青霉烯能與該類水解酶能很緊密的作用。
從眾多文獻(xiàn)中可看出，C-2位是該類抗生素結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換或修飾的關(guān)鍵改造部位。C-2上的硫?qū)︺~綠桿菌具有較好的抗菌活性，如硫霉素。但該含硫基團2-位上的氨基部分具有較強的堿性，使得β-內(nèi)酞胺環(huán)開環(huán)的重要原因，所以，硫霉素由于其不穩(wěn)定而最終不是很受人們歡迎。因此降低該類基團的堿性有利于提高化合物的穩(wěn)定性，同時，2位上氨基存在一定的副作用，如神經(jīng)系統(tǒng)副作用和腎毒性等。厄他培南的研制成功，著實降低了其氨基的堿性，克服這一系列的不足。同時，厄他培南的C-2側(cè)鏈上連有苯甲酸基團，從苯甲酸基團的性質(zhì)可看出，它不僅能降低氨基部分的堿性，同時也提高了分子間的親油性，它吸引電子能力較強，負(fù)責(zé)傳遞該分子的負(fù)電荷(生理PH下輕梭的電離作用)，從而使得它具有很廣泛的蛋白質(zhì)結(jié)合作用并且延長了該藥物的半衰期。
【制備】【4】
以4-AA為原料,經(jīng)過類reformatsky反應(yīng)、水解反應(yīng)、疊氮化反應(yīng)、迪克曼縮合反應(yīng)、加氫脫保護基反應(yīng)等一系列反應(yīng),得到厄他培南產(chǎn)品。所有過程分為兩部分來完成,第一部分:1-0甲基碳青霉烯類抗生素母核MAP的合成;第二部分:MAP與側(cè)鏈為原料合成厄他培南。
一、MAP的合成
二、MAP-厄他培南的合成
該路線是MAP與側(cè)鏈在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶劑,在四甲基胍的作用下于低溫進行縮合反應(yīng),滴加適量的碳酸氫鈉溶液,得到帶保護基基的厄他培南鈉,然后在水與DMF的混合溶劑下進行加氫脫保護基反應(yīng),滴加適量的乙醇-乙酸的混合溶液,得到厄他培南產(chǎn)品。
【參考文獻(xiàn)】
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