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病毒感染可引起多種疾病，嚴(yán)重危害人類的健康和生命。在臨床流行性傳染病中，約6小65%是由病毒引起的，其中發(fā)病率高、危害性大的疾病有病毒性肝炎、感冒、流感、麻疹、腮腺炎、脊髓灰質(zhì)炎、流行性出血熱、單純疙疹以及死亡率極高的艾滋病等；此外，病毒與腫瘤、某些心臟病及先天性畸形也有一定的關(guān)系。近年來，由于艾滋病、乙型肝炎和丙型肝炎等病毒性疾病在全球的廣泛傳播，各國加快了對抗病毒藥物的研究。
從分子生物學(xué)水平上，根據(jù)病毒增殖、復(fù)制的不同環(huán)節(jié)，選擇藥物攻擊的不同靶位，研制出不少對宿主細(xì)胞毒性較低的抗病毒藥物。但就目前的抗病毒藥物的品種結(jié)構(gòu)而言，可供臨床使用的藥物比較有限，遠(yuǎn)不能滿足預(yù)防和治療的需要。尋找新的有效的抗病毒藥，特別是對病毒具有高度選擇性、而對宿主細(xì)胞無害的藥物仍是當(dāng)前迫切而重要的任務(wù)。
普來可那利(Pleeonaril)，對能引起人體多種疾病如腦膜炎、腦炎、高熱、呼吸道疾病的小RNA病毒具有較強(qiáng)的抗病毒活性，主要用于治療小RNA病毒引起的呼吸道感染和腦膜炎。它是在傳統(tǒng)的藥物化學(xué)基礎(chǔ)上，經(jīng)合理藥物設(shè)計、X一射線晶體衍射和計算機(jī)模擬技術(shù)開發(fā)成功的，1994年合成并進(jìn)行I期臨床試驗，后來獲得許可，進(jìn)一步開發(fā)研究。
目前市場上尚無任何抗病毒化合物被許可用于小RNA病毒感染的治療。lPeeoniarl以其良好的藥代動力學(xué)特征、廣譜的抗病毒作用、廣泛的臨床適應(yīng)癥以及良好的耐受性和輕微的副作用，很有希望成為臨床上使用的優(yōu)良的抗小RNA病毒藥物。
普來可那利(pleconaril)是由美國Viro Pharma與Aventis Pharmaceuticals 公司共同開發(fā)的抗鼻病毒和腸病毒的藥物。普來可那利與病毒衣殼的疏水腔結(jié)合，誘導(dǎo)其構(gòu)象發(fā)生改變，阻斷病毒脫殼。該藥物口服生物利用度較高，且在鼻分泌物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中達(dá)到的藥物濃度要比血漿中濃度高出數(shù)倍，這一特征對于靶向性抗病毒藥物治療較為理想。
臨床研究表明，對患鼻病毒呼吸道感染的成人及患腸病毒腦膜炎的兒童和成人而言，普來可那利不僅能緩解癥狀，縮短持續(xù)時間，而且有很好的安全性。因此，其作為鼻病毒和腸病毒感染的治療藥物具有很好的開發(fā)前景。
普來可那利(通過干擾小RNA病毒衣殼的蛋白質(zhì)功能發(fā)揮抗病毒作用的，衣殼由60個包含病毒蛋白VPI、VPZ、VP3、VP4復(fù)制信息的亞單位組成，在衣殼上存在一個疏水性“峽谷”，是與宿主細(xì)胞受體結(jié)合的部位。本品可提供最適合的“兜”而嵌入小RNA病毒的“峽谷”中，與殼體結(jié)合，改變“峽谷”的構(gòu)象和結(jié)合點，使衣殼僵化，阻止病毒吸附宿主細(xì)胞和病毒RNA脫殼，干擾病毒復(fù)制周期，從而抑制或殺滅病毒。
普來可那利對小RNA病毒特別是腸病毒和鼻病毒具有較強(qiáng)的廣譜抗病毒活性。體外實驗表明本品對腸病毒中的埃可病毒、柯薩奇病毒的MIC50、MIC90分別為10ng/ml與l00ng/ml，顯示出極強(qiáng)的抗病毒作用；同時，研究結(jié)果表明，本品對不同地區(qū)來源和時間跨度為20年的病毒分離株均具有強(qiáng)效。
普來可那利口服吸收良好，生物利用度可達(dá)到70%，食物尤其脂肪性食物可以提高其生物利用度；體內(nèi)分布廣，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和鼻上皮組織的血藥濃度為血漿濃度的數(shù)倍以上；藥代動力學(xué)特征為一級動力學(xué)兩室開放模型，Cmax和AUC與劑量呈相關(guān)性。該藥穩(wěn)定性良好，在體內(nèi)極少被代謝，僅有2種代謝物，約占藥劑量的4%，約80%的原形藥物經(jīng)糞便排出，其余20%經(jīng)尿排泄。
方法1：以3，5-二甲基異唑為原料，與環(huán)氧乙烷反應(yīng)得3-(3-甲基異唑-5-基)丙醇(2 )，再將羥基氯化得3-(3-甲基異唑-5-基)氯丙烷(3 )；再用氰化亞銅對2，6-二甲基對溴苯酚的溴進(jìn)行氰基取代得3，5-二甲基對羥基苯腈(5 )，5 與化合物3 反應(yīng)得3，5-二甲基-4-[ 3-(3-甲基異唑-5-基)丙氧基] 苯腈(6)，6 與鹽酸羥胺反應(yīng)后，與三氟乙酸酐成環(huán)即得。
化合物2 的制備是以3，5-二甲基異唑為原料，在-78 ℃及氮氣保護(hù)下，以無水四氫呋喃為溶劑，滴加丁基鋰，與環(huán)氧乙烷反應(yīng)而得。該反應(yīng)條件苛刻，不易工業(yè)化生產(chǎn)，且反應(yīng)操作及后處理都比較繁瑣。而且，原料3，5-二甲基異唑在國內(nèi)也難以得到。
方法2：以易得的2，6-二甲基苯酚為起始原料，經(jīng)過溴化、氰化得到化合物5，再與5-氯-1-戊炔反應(yīng)得5-(2，6-二甲基-4-氰基苯氧基)-1-戊炔(8 )，與乙醛肟反應(yīng)生成化合物6，最后與鹽酸羥胺、三氟乙酸酐反應(yīng)得到普來可那利
具體步驟如下：
1）2，6-二甲基對溴苯酚(4)
將2，6-二甲基苯酚(61 g，0.5 mol)溶于125 ml 冰醋酸中，在溫度低于10 ℃時滴加溶有溴(25.7 ml，0.5 mol)的125ml 冰醋酸溶液，滴加完，將反應(yīng)液倒入1 %亞硫酸氫鈉溶液650 ml 中，過濾，得白色粉末狀固體95.2 g。用石油醚重結(jié)晶得白色針狀晶體(85.3 g，84.8 %)，收率86%，mp 78～79 ℃。
2）4-羥基-3，5-二甲基苯腈(5)
將4(40.2 g，0.2 mol)、氰化亞銅(20.6 g，0.23 mol)及DMF30 ml 加入反應(yīng)瓶，攪拌回流5 h。反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，將反應(yīng)液倒入事先配好的80 g 六水合氯化鐵，20 ml 濃鹽酸及120 ml 水的混合溶液，過濾，濾餅用適量水洗后，用乙醇溶解，濾去雜質(zhì)，濃縮，用過量氫氧化鈉溶液加熱溶解，脫色，過濾，向濾液中滴加稀鹽酸，直至沒有固體出現(xiàn)為止，過濾，得灰白色粉末狀固體(18.5 g，62.7 %)，mp 123～124。
3）3，5-二甲基-4-[ 3-(3-甲基異唑-5-基)丙氧基] 苯腈(6 )
把5(7.36 g，0.05 mol)、碳酸鉀(3.8 g，0.1 mol)、碘化鉀(0.84 g，0.005 mol)、5-氯-1-戊炔(7.95 ml，0.075 mol)和NMP100 ml 加入反應(yīng)瓶，60 ℃下攪拌24 h 。反應(yīng)結(jié)束，加入水(400 ml)，用乙酸乙酯(3 ×200 ml)萃取，合并有機(jī)相，用水及飽和食鹽水各100 ml 洗滌，干燥，蒸去溶劑得黃色油狀物8(不純)。將NCS(12 g，0.09 mol)溶于干燥DMF144 ml，滴入幾滴吡啶，室溫下滴加乙醛肟(5.51 ml，0.09 mol)和干燥DMF 36 ml 的混合溶液，滴加完，攪拌1 h。
加入8 和干燥DMF40 ml 的混合溶液，升溫至85 ℃，滴加三乙胺(12.6 ml，0.09 mol)和干燥DMF7 2 ml 的混合溶液，滴加完，保持85～90 ℃反應(yīng)1 h 。冷至室溫，加入400 ml 水，用乙酸乙酯(3×200 ml)萃取，合并有機(jī)相，用10 %硫酸氫鉀，水，飽和食鹽水各100 ml 洗滌，干燥，濃縮。柱層析得白色固體(7.66 g，56.7%)，mp 46.0～46.8 ℃。
4）3-[ 3，5-二甲基-4-[ 3-(3-甲基異唑-5-基)丙氧基] 苯基]-5-(三氟甲基)-1，2，4- 二唑(pleconaril)
將6 (1.35 g，0.005 mol)、無水碳酸鉀(3.45 g，0.025mol)、鹽酸羥胺(1.75 g，0.025 mol)和15 ml 無水乙醇加入反應(yīng)瓶中，回流18 h。反應(yīng)完趁熱過濾，蒸去溶劑得白色固體7(不純)。把7 溶于10 ml 干燥吡啶，滴加三氟乙酸酐(1.39ml，0.01 mol)，滴加畢回流反應(yīng)1 h 。冷至室溫，倒入大量冰水中，靜置。抽濾得灰色固體，柱層析得淡黃色固體(1.40g，73.6%)。
[1] 吳艷俊, 朱崇泉, 張奕華, 等. 抗病毒藥物普來可那利的合成[J]. 中國藥科大學(xué)學(xué)報, 2004, 35(5): 478-480.
[2] 趙燕芳. 新型抗病毒藥物 Pleconaril 的合成研究[D]. 沈陽藥科大學(xué), 2001.