153-98-0 / 新研究解決了5-羥色胺在睡眠中作用的爭(zhēng)論

大腦中的化學(xué)物質(zhì)是保證充足睡眠所必需的。5-羥色胺是一種在大腦中發(fā)現(xiàn)的多功能分子，在記憶、認(rèn)知、幸福感和其他情緒中發(fā)揮作用。特別是，研究人員長(zhǎng)期以來(lái)一直在爭(zhēng)論5-羥色胺在睡眠中的作用：它是否會(huì)促進(jìn)睡眠，或者相反，會(huì)產(chǎn)生覺(jué)醒？

現(xiàn)在，加州理工學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺在斑馬魚(yú)和小鼠模型中是睡眠所必需的。該論文發(fā)表在6月24日的《神經(jīng)元》(Neuron )雜志上。這項(xiàng)研究是加州理工學(xué)院生物學(xué)教授、天橋分校附屬教授DavidProber和加州理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所(Chrissy Chen Institute forNeuroscience at Caltech)的加州理工學(xué)院實(shí)驗(yàn)室合作完成的。

研究概況

5-羥色胺(5-HT)在睡眠中的作用是有爭(zhēng)議的：早期的研究表明5-羥色胺具有促進(jìn)睡眠的作用，但最終的研究范式轉(zhuǎn)向了5-羥色胺能中縫的喚醒功能。一些研究表明5-羥色胺促進(jìn)睡眠，但其他研究表明，清醒時(shí)產(chǎn)生5-羥色胺的神經(jīng)元最活躍，而此時(shí)大量5-羥色胺被釋放，所以他們認(rèn)為5-羥色胺抑制睡眠。這些研究的缺陷之一，在于都是用藥物抑制五羥色胺或者抑制五羥色胺的作用，而藥物分子的特異性難以保證。

為了解決這場(chǎng)爭(zhēng)論，加州理工學(xué)院的研究小組專注于一個(gè)叫做中縫核的區(qū)域，這個(gè)區(qū)域是大腦產(chǎn)生5-羥色胺（或5-羥色胺能）神經(jīng)元的主要區(qū)域。從進(jìn)化的角度來(lái)看，中縫核是一種古老的結(jié)構(gòu)，存在于從魚(yú)類到人類的許多生物體的腦干中，它們負(fù)責(zé)制造和向大腦其他區(qū)域輸出5-羥色胺。

在Prober實(shí)驗(yàn)室高級(jí)博士后學(xué)者Grigorios Oikonomou的帶領(lǐng)下，這項(xiàng)研究開(kāi)始使用斑馬魚(yú)，一種被廣泛用作研究睡眠模型的透明小魚(yú)。和人類一樣，斑馬魚(yú)的幼蟲(chóng)也是白天活動(dòng)的，這意味著它們的睡眠大多發(fā)生在晚上。

首先，研究人員對(duì)斑馬魚(yú)進(jìn)行基因突變，使其中縫不能產(chǎn)生5-羥色胺。研究小組發(fā)現(xiàn)，這些突變魚(yú)的睡眠時(shí)間只有正常魚(yú)的一半。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員將中縫核完全去除，這些魚(yú)的睡眠也比往常少很多。這表明中縫產(chǎn)生的5-羥色胺是魚(yú)獲得正常睡眠所必需的。

在第三組實(shí)驗(yàn)中，斑馬魚(yú)經(jīng)過(guò)基因改造，因此它們的中縫可以被光激活。對(duì)這些魚(yú)照射一束光使它們進(jìn)入睡眠狀態(tài)，這意味著中縫的激活會(huì)導(dǎo)致睡眠。這種作用需要5-羥色胺，因?yàn)榧せ铘~(yú)體內(nèi)不合成5-羥色胺的中縫對(duì)睡眠沒(méi)有影響。

Prober實(shí)驗(yàn)室的研究小組隨后與Gradinaru實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家合作，繼續(xù)對(duì)小鼠進(jìn)行5-羥色胺的研究。他們檢查了小鼠中縫區(qū)的5-羥色胺能神經(jīng)元，證實(shí)它們?cè)趧?dòng)物醒著的時(shí)候最活躍，而在睡眠時(shí)則不那么活躍，這與之前的研究結(jié)果一致。

正如Prober的實(shí)驗(yàn)室在斑馬魚(yú)身上所做的那樣，Gradinaru實(shí)驗(yàn)室的團(tuán)隊(duì)通過(guò)基因去除了小鼠中縫區(qū)的5-羥色胺能神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)老鼠的睡眠時(shí)間比平時(shí)少。用光刺激這些神經(jīng)元也會(huì)使小鼠進(jìn)入睡眠狀態(tài)，但只有當(dāng)光的頻率與這些神經(jīng)元在清醒時(shí)自然發(fā)生的基線活動(dòng)模式相一致時(shí)，小鼠才會(huì)進(jìn)入睡眠狀態(tài)。研究者稱，這里有一個(gè)明顯的矛盾：刺激神經(jīng)元使動(dòng)物入睡，但神經(jīng)元通常在白天活躍。

Oikonomou解釋說(shuō)：“控制睡眠的主要因素有兩個(gè)。一個(gè)是晝夜節(jié)律——當(dāng)白天很亮的時(shí)候，身體會(huì)醒來(lái)，當(dāng)天黑的時(shí)候，身體會(huì)知道睡覺(jué)。另一個(gè)因素被稱為平衡的睡眠壓力。當(dāng)你早上醒來(lái)，你剛剛得到休息，所以精力充沛。隨著時(shí)間的推移，你會(huì)感到疲倦和困倦，所以有一種壓力在積聚，它可以讓你睡覺(jué)。如果你那天晚上不睡覺(jué)，你的睡眠壓力就會(huì)更大，即使外面很亮，你第二天也會(huì)更累，而且你的生物鐘告訴你應(yīng)該醒著。

理論上說(shuō)，為了睡覺(jué)，你需要有一定的睡眠壓力，生物鐘需要與白天-夜間的時(shí)間保持一致。研究人員認(rèn)為，中縫區(qū)神經(jīng)元的活動(dòng)和5-羥色胺的釋放是大腦增加睡眠壓力的一種方式。事實(shí)上，他們發(fā)現(xiàn)缺乏5-羥色胺的斑馬魚(yú)以及中縫缺失的小鼠的睡眠壓力都有所降低。

研究結(jié)論及意義

本研究中，研究人員從斑馬魚(yú)和小鼠身上提供了證據(jù)，證明中縫對(duì)睡眠的起始和維持至關(guān)重要。在斑馬魚(yú)中，對(duì)產(chǎn)生5-羥色胺的中縫基因消除，減少了睡眠、睡眠深度和對(duì)睡眠剝奪的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)。中縫的藥理學(xué)抑制或消融減少了睡眠，而光遺傳學(xué)刺激增加了睡眠。類似的，在小鼠中，中縫的消融增加了覺(jué)醒程度，破壞了對(duì)睡眠剝奪的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，而以類似于基線活動(dòng)速率的強(qiáng)直光刺激誘導(dǎo)了睡眠。有趣的是，爆發(fā)性光刺激引起覺(jué)醒，與之前描述的中縫在激發(fā)刺激時(shí)的爆發(fā)性活動(dòng)一致。這些結(jié)果表明，5-羥色胺能系統(tǒng)促進(jìn)白天斑馬魚(yú)和夜間嚙齒類動(dòng)物的睡眠。

雖然這些研究是在動(dòng)物模型中進(jìn)行的，但中縫區(qū)和它產(chǎn)生的5-羥色胺在人腦中是相似的。這項(xiàng)研究有助于解釋一些常見(jiàn)的抗抑郁藥物與睡眠相關(guān)的副作用，這些藥物會(huì)增加大腦中的5-羥色胺水平。

參考文獻(xiàn)

Grigorios Oikonomou, Michael Altermatt,Rong-wei Zhang, Gerard M. Coughlin, Christin Montz, Viviana Gradinaru, David A.Prober. The Serotonergic Raphe Promote Sleep in Zebrafish and Mice. Neuron,2019; DOI: 10.1016/j.neuron.2019.05.038