152459-95-5 / 伊馬替尼上市后的激酶藥物開發(fā)20年

激酶信號傳導(dǎo)失調(diào)與各種致癌過程有關(guān)，并且在病理學(xué)上也涉及許多其他疾病，包括自身免疫和炎癥性疾病、退行性疾病和傳染病。因此，蛋白激酶代表了一類重要的藥物靶點(diǎn)，特別是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域。然而，激酶作為藥物靶點(diǎn)的全部潛力的開發(fā)受到一些挑戰(zhàn)的限制，特別是效力低、特異性差和耐藥性的發(fā)展。

繼2001年第一個激酶抑制劑伊馬替尼獲得里程碑式的批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病之后，該領(lǐng)域已取得了重大進(jìn)展，70多種激酶抑制劑獲得批準(zhǔn)，改變了多種惡性腫瘤和少數(shù)其他疾病的臨床治療。

《Nature Reviews Drug Discovery》近期發(fā)布的海報展示了過去20年來在開發(fā)有效和特異性激酶抑制劑療法方面取得的關(guān)鍵進(jìn)展，包括對人類激酶的分子和結(jié)構(gòu)理解的增加，對抗激酶抗性的策略的出現(xiàn)抑制劑在癌癥治療中的應(yīng)用，對聯(lián)合治療潛力的認(rèn)識，以及激酶抑制劑在癌癥之外的應(yīng)用。

近年來，盡管腫瘤新療法（細(xì)胞療法、基因療法、抗體藥物偶聯(lián)物等）正在興起，但激酶抑制劑仍然是藥物開發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域研究之一。

如安進(jìn)sotorasib去年獲批上市，使“不可成藥性”靶點(diǎn)KRAS取得成功。進(jìn)而開啟了更多同類靶點(diǎn)開發(fā)的新熱潮......

備注：盡管法舒地爾（RHO依賴性蛋白激酶抑制劑）和雷帕霉素（西羅莫司，蛋白激酶TORC1抑制劑）早于2001年就已獲批準(zhǔn)，但這些化合物是在不知道其靶點(diǎn)身份的情況下開發(fā)和批準(zhǔn)的。因此，伊馬替尼是第一種通過靶向特定蛋白激酶來治療疾病而獲得批準(zhǔn)的藥物。