151878-23-8 / 考布曲鈣的制備方法

考布曲鈣是釓布醇的輔料之一，其解決了釓布醇制劑（溶液劑）中的游離釓的釋放的問(wèn)題。釓布醇是由釓（ΙΠ )和大環(huán)配體10-(2,3_二羥基-1-(羥基甲基）丙基)-1，4,7， 10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4,7-三乙酸構(gòu)成的非離子絡(luò)合物。釓布醇制劑用于診斷顱腦和脊髓磁共振成像(MRI)的對(duì)比增強(qiáng)，對(duì)比增強(qiáng)磁共振血管造影(CE-MRA)。釓布醇注射液主要成份為釓布醇，所用輔料為考布曲鈣鈉、氯丁三醇、鹽酸和注射用水。由于考布曲鈣和釓布醇中的大環(huán)配體的兩性離子性質(zhì)使得二者不易被分離純化，但釓絡(luò)合物和鈣絡(luò)合物之間穩(wěn)定性的巨大差異意味著鈣絡(luò)合物會(huì)通過(guò)形成釓絡(luò)合物來(lái)清除任何游離的釓離子。

制備方法

US5595714中，將釓布醇和草酸混合，通過(guò)鹽酸調(diào)節(jié)pH=0.8在20°C攪拌6h，將沉淀的草酸釓濾除，后將濾液調(diào)節(jié)pH析晶，未能得到配體晶體，且由于該方法在強(qiáng)酸下有新雜質(zhì) 產(chǎn)生，難以得到高純度配體。

W02011054827中，將釓布醇和草酸混合，沉淀脫釓，濾液在酸性離子樹脂洗脫后濃縮至干，繼續(xù)溶解后通過(guò)定量加酸性離子樹脂調(diào)節(jié)具體pH為3.72后過(guò)濾，濾液凍干的得布 醇配體，布醇配體與碳酸鈣反應(yīng)得到考布曲鈣樣品，該方法能夠得到純的考布曲鈣，但是該 工藝復(fù)雜且需多次樹脂純化，工業(yè)三廢大。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種高純度考布曲鈣的制備方法，尤其是考布曲鈣從釓布醇中分離的方法，所得產(chǎn)物純度不僅高，而且方法簡(jiǎn)單，易純化，工業(yè)污染少。

為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供一種高純度考布曲鈣的制備方法，具體反應(yīng)步驟如下：

1) 解絡(luò)反應(yīng)：以釓布醇(A)為起始原料在酸作用下脫除釓離子，冷卻后過(guò)濾得化合物 (B)的濾液；

2) 絡(luò)合反應(yīng):步驟1)中化合物(B)的濾液中加入鈣制劑后回流反應(yīng)，冷卻后濾除過(guò)量的 草酸鈣和碳酸鈣；

3)析晶反應(yīng)：向步驟2)所得的考布曲鈣溶液中加入析晶劑，加熱回流析晶后冷卻過(guò)濾， 得到高純度考布曲鈣(C)。