151377-74-1 / 左氧氟沙星去乙烯乙二醛雜質(zhì)的制備方法

概述^[1]

左氧氟沙星（levofloxacin）是氧氟沙星的左旋體，具有抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)的特點(diǎn)。左氧氟沙星的原研廠家為日本第一株式會社，在1993年首先于日本上市，劑型為片劑，現(xiàn)在已經(jīng)在美國、英國、包括中國在內(nèi)的多國上市。目前國內(nèi)上市的左氧氟沙星制劑有片劑、注射劑、水針等劑型。左氧氟沙星去乙烯乙二醛雜質(zhì)是左氧氟沙星的雜質(zhì)。

制備方法^[1]

取N-甲基乙二胺鹽酸鹽2g(13.6mmol)于50ml燒瓶中，加入12ml二甲亞砜，三乙胺 5.46g(54.4mmol)，攪拌1.5h。攪拌完畢，過濾，固體用6ml二甲亞砜洗滌，合并濾液和洗液，加入左氧羧酸3.09g(10.9mmol)，升溫，保持反應(yīng)溫度在50~60℃，反應(yīng)1.5h。反應(yīng)完畢，旋蒸蒸除溶劑，得到棕色油狀物，向油狀物中加入10ml乙醇，攪拌30min，析出棕色固體，過濾，收集濾液。將濾液蒸干，加入15ml二氯甲烷，攪拌析出黃色固體，過濾得到固體。固體利用甲醇：二氯甲烷=1:1柱層析，得到雜質(zhì)Ⅰ為白色固體1.6g，收率43%。

取雜質(zhì)Ⅰ0.67g（2mmol），置于10ml燒瓶中，加入甲酸2.8g（60mmol），乙酸酐0.45g（4.4mmol），升溫，保持溫度50-60℃，反應(yīng)1.5h。反應(yīng)完畢，冰浴條件下滴加純化水5ml，室溫攪拌30min，得淡黃色液體，旋蒸蒸除溶劑，得到淡黃色油狀物。油狀物利用甲醇：二氯甲烷= 1:1柱層析，得到淡黃色固體0.36g。加入5ml水，加熱至45℃攪拌至溶解，滴加10ml丙酮，緩慢降溫析出淡黃色固體，過濾，干燥得雜質(zhì)Ⅱ0.24g，收率31%。

通過HPLC法對本發(fā)明方法制備的雜質(zhì)Ⅱ進(jìn)行檢測，譜圖如圖2所示，通過面積歸一化法計算本發(fā)明的雜質(zhì)Ⅱ純度達(dá)到99.5%以上。圖2為左氧氟沙星雜質(zhì)Ⅱ的色譜圖。

主要參考資料

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201510865425.3 左氧氟沙星雜質(zhì)的制備方法