1492-24-6 / L-2-氨基丁酸的制備方法

L-2-氨基丁酸

L-2-氨基丁酸是抑制人體神經(jīng)信息傳遞的天然氨基酸，是重要的化工原料和醫(yī)藥中間體，已成為多種手性藥物的重要手性中間體，廣泛應(yīng)用于藥物合成，例如 L-2-氨基丁酸是合成新型抗癲癇藥左乙拉西坦的主要生產(chǎn)原料，也是合成抑菌抗結(jié)核藥乙胺丁醇鹽酸鹽的關(guān)鍵手性前體。

制備方法

目前合成手性中間體的方法主要有化學(xué)合成和拆分，存在著污染大、原料利用率低、重金屬殘留、成本高等系列問(wèn)題。而酶法合成手性中間體有著天然的優(yōu)勢(shì)，不僅原料利用率高（如上述小試得率為 97%以上），ee 值高（>99%），無(wú)重金屬殘留，而且污染小、能耗低，環(huán)保壓力小，生產(chǎn)成本低。

L-2-氨基丁酸的制備方法已有化學(xué)法和生物方法，傳統(tǒng)的化學(xué)法因生產(chǎn)成本高而失去競(jìng)爭(zhēng)力。生物酶催化法因效率高、專一性強(qiáng)而得到廣泛的應(yīng)用。在酶法生產(chǎn) L-2-氨基丁酸的工藝中，轉(zhuǎn)氨酶報(bào)道最多，然而轉(zhuǎn)氨過(guò)程為動(dòng)態(tài)平衡，反應(yīng)的最高轉(zhuǎn)化率僅為 50%。工藝改進(jìn)后可以提高反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，但是會(huì)引入與產(chǎn)物 L-2-氨基丁酸性質(zhì)相似的副產(chǎn)物，影響產(chǎn)物的進(jìn)一步純化，因此不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

本項(xiàng)目通過(guò)“一鍋法”以 L-蘇氨酸為底物利用輔酶再生循環(huán)實(shí)現(xiàn) L-2-氨基丁酸的高效生產(chǎn)。該工藝路線簡(jiǎn)單，操作方便，轉(zhuǎn)化率高(>97%)，無(wú)其他副產(chǎn)物生成。此外，該工藝?yán)幂o酶再生循環(huán)技術(shù)，降低輔酶 NAD 的使用量，可降低工藝成本。

市場(chǎng)前景

目前，左乙拉西坦在全球超過(guò)66個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，全球有超過(guò)100萬(wàn)人的治療記錄，是目前美國(guó)癲癇治療中應(yīng)用最多的新型抗癲癇藥物。隨著 2007 年 3 月正式在中國(guó)上市，表現(xiàn)了非常強(qiáng)的替代趨勢(shì)，樣本醫(yī)院銷售市場(chǎng)占有率從 8%增長(zhǎng)到 2014 年一季度的 21%，屬于國(guó)內(nèi)醫(yī)保乙類產(chǎn)品，終端市場(chǎng)規(guī)模 5 億元左右。目前國(guó)內(nèi)已有 3 家企業(yè) 同時(shí)獲批生產(chǎn)左乙拉西坦，包括深圳信立泰藥業(yè)、重慶圣華曦藥業(yè)和京新藥業(yè)。

L-2-氨基丁酸主要用于制備-S-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽（簡(jiǎn)稱 ABA,Sabam)，是合成抗癲癇藥左乙拉西坦的關(guān)鍵中間體。左乙拉西坦專利已經(jīng)到期，仿制藥將大量涌現(xiàn)，保守估計(jì)年用 L-2-氨基丁酸的量約達(dá) 2500-3000 噸。

技術(shù)特點(diǎn)

以L-蘇氨酸作為原料通過(guò)“一鍋法”酶法生產(chǎn)L-2-氨基丁酸，反應(yīng)時(shí)間為7-8 h，已實(shí)現(xiàn) L-2-氨基丁酸轉(zhuǎn)化率超過(guò) 97%，產(chǎn)物濃度 80g/L，ee>99%。整個(gè)反應(yīng)過(guò)程不需要復(fù)雜的反應(yīng)器，完全在常壓、常溫（30℃）下進(jìn)行。此外，該工藝耦合了輔酶再生體系，在一株工程菌中同時(shí)表達(dá)反應(yīng)所需的所有酶，并利用全細(xì)胞進(jìn)行催化，使得在轉(zhuǎn) 化體系內(nèi)不需要額外添加輔酶，從而降低了生產(chǎn)成本。

來(lái)源：科技產(chǎn)業(yè)網(wǎng)