148644-09-1 / 3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽的制備方法

背景及概述^[1]

3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽是一種有機中間體，可由3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯先與碘甲烷反應制備1-BOC-3-甲氧基基氮雜環(huán)丁烷，再與氯化氫反應脫保護得到。

制備^[1-2]

報道一、

向3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯(0.8g，4.62mmol)在THF(50mL)中的溶液添加氫化鈉(60％，在礦物油中)(0.74g，18.5mmol)。將溶液在0℃下攪拌0.5小時，之后添加碘甲烷(2.8mL，46.2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50ml)淬滅，并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有機相經Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到化合物1-BOC-3-甲氧基基氮雜環(huán)丁烷(0.8g，93％)，為油狀物。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ4.11-4.13(m,1H),4.04-4.08(m,2H),3.79-3.83(m,2H),3.27(s,3H),1.43(s,9H)。

向化合物1-BOC-3-甲氧基基氮雜環(huán)丁烷 (0.8g，4.29mmol)在甲醇(20mL)中的溶液添加濃鹽酸(5mL)。將得到的溶液在25℃下攪拌16小時。將反應混合物真空濃縮至干，得到3-甲氧基-氮雜環(huán)丁烷的鹽酸鹽 (0.48g，92％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.56(s,1H),4.22-4.25(m,1H),4.06-4.10(m,2H),3.74-3.79(m,2H),3.21(s,3H)。

報道二、

冰浴冷卻下，向DMF(25ml)中的1-(二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁醇鹽酸鹽(5.0g)溶液中加入氫化鈉。同溫下攪拌10分鐘后使該混合物回升至25℃，然后攪拌15小時。將EtOAc(500ml)與水(200ml)倒入此混合物中。分離有機層，以水與食鹽水洗滌，用MgSO4干燥，減壓下去除溶劑。殘留物以柱色譜法純化(硅膠；200ml，甲苯∶EtOAc＝15∶1-8∶1)，獲得1-(二苯甲基)-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷(3.41g)。¹H-NMR(DMSO-d6δ)：2.7-2.9(2H，m)，3.12(3H，s)，3.3-3.5(2H，m)，3.99(1H，m)，4.40(1H，s)，7.1-7.4(6H，m)，7.3-7.5(4H，m).MS(ESI+)：254[M+H]+.

向MeOH(35ml)中的1-(二苯甲基)-3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷(3.4g)溶液中加入20％氫氧化鈀/炭(0.7g)。然后在氫氣氛下攪拌該混合物2.5小時。向該混合物中加入1N HCl(20ml)，然后過濾去除催化劑，以1N HCl洗滌。減壓下去除溶劑。將EtOAc與水倒入殘留物中，分離水層，以EtOAc洗滌。減壓下去除溶劑，殘留物與EtOH共沸，真空干燥。將正己烷倒入殘留物中，過濾分離結晶，以正己烷洗滌，真空干燥，獲得3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(1.58g)。¹H-NMR(DMSO-d6δ)：3.21(3H，s)，3.6-3.9(2H，m)，4.0-4.4(3H，m).MS(ESI+)：88[M+H]+(游離態(tài)).

參考文獻

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權]CN201280076285.6具有咪唑并吡嗪酮骨架的PDE9抑制劑

[2][中國發(fā)明]CN200480031570.1吡嗪衍生物及其醫(yī)藥用途