1483-56-3 / 2-溴-5-三氟甲基苯甲酸的制備方法

背景及概述^[1-2]

2-溴-5-三氟甲基苯甲酸是一種有機(jī)中間體，可由4-溴-三氟甲苯為原料先碘代得到1-溴-2-碘-4-三氟甲基苯，然后再制備得到2-溴-5-三氟甲基苯甲酸。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

在-78℃下將2，2，6，6-四甲基六氫哌啶(22.5ml，133.4mmol)加入到正-BuLi(26.7ml四氫呋喃(THF)中的2.5M溶液，66.7mmol)的 THF(130ml)溶液中。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，然后使用液態(tài)氮小心地降低至-100℃。加入純凈的1-溴-4-(三氟甲基)苯(15克， 66.7mmol)?；旌衔镉?100℃下保持6小時(shí)并倒在新鮮碎干冰上。在室溫下攪拌所得混合物16小時(shí)。蒸發(fā)除去殘余溶劑。加水(150ml)，并且用乙醚萃取(50ml三次)混合物。使用濃鹽酸(HCl)酸化水層，用二氯甲烷萃取(50ml三次)。用飽和氯化鈉(75ml)洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂(MgSO4)干燥，過濾并濃縮以產(chǎn)生白色固體(5.41克)的2-溴-5-三氟甲基苯甲酸。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.7(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H) 7.9(d，J＝8.4Hz，1H)8.3(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ES+)計(jì)算值：267.93，測定值：266.7(M-1)。

報(bào)道二、

第1步、1-溴-2-碘-4-三氟甲基苯(164)：

將濃硫酸 (75.0 mL) 逐滴加入 NaIO4 (12.83 g, 60.0 mmol) 和 I2 (15.23 g, 60.0 mmol) 在 2 : 1 AcOH/Ac2O (75 mL) 混合物中，溫度為 5-10 攝氏度。然后，滴加4-溴-三氟甲苯162(11.25g，50.0mmol)，并將混合物在25℃下攪拌21小時(shí)。將混合物倒入含有Na2SO3 的冰水中，粗產(chǎn)物用CH2Cl2 (3 x 50mL)萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4 干燥并真空濃縮。通過快速色譜法(SiO2，PE)純化后，分離出呈淡黃色油狀的芳基鹵164(16.92g，48.22mmol，96％)。

第2步、2-溴-5-三氟甲基苯甲酸（168）：

i-PrMgCl.LiCl 溶液的制備：將鎂轉(zhuǎn)化（5.36 克，220.0 毫摩爾）和無水氯化鋰（8.48 克，200.0 毫摩爾）置于氬氣吹的燒瓶和 THF (50 mL)中。在緩慢加入 i-PrCl (18.3 mL, 200.0 mmol) 在 THF (50 mL) 中的溶液后，將反應(yīng)混合物在 25 ℃下攪拌 20 小時(shí)。在 Ar 氣氛下，通過注射器將深灰色 i-PrMgCl.LiCl 溶液轉(zhuǎn)移到另一個(gè)燒瓶中。溶液儲(chǔ)存在-20 攝氏度。 i-PrMgCl.LiCl 溶液的濃度為2.0 M。在 -20攝氏度下，將 i-PrMgCl.LiCl 在 THF（5.0 mL，25.0 mmol，2.0 M）中的溶液緩慢加入到 2-溴芳基碘 164（3.50 g，10.0 mmol）在 THF 中的溶液中(5.0 毫升)。在-20℃攪拌混合物2小時(shí)后，加入干冰(1.0g，22.0mmol)?；旌衔镌贁嚢?小時(shí)后，加入水(50mL)，混合物用乙醚(5×30mL)萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4 干燥并真空濃縮。通過快速色譜法(SiO2，??PE:EE，9:1)純化后，分離出呈白色固體狀的2-溴-5-三氟甲基苯甲酸168(0.91 g, 3.39 mmol, 34%)。熔點(diǎn) 105-106 攝氏度。

參考文獻(xiàn)

[1] PCT Int. Appl., 2006056854, 01 Jun 2006

[2] The Application of the Titanium-Catalyzed Hydroamination of Alkynes toward the Synthesis of Benzylisoquinoline Derivatives，By Mujahidin, Didin，F(xiàn)rom No pp. given; 2006