1480-19-9 / 氟阿尼酮的制備方法

背景及概述^[1]

氟阿尼酮是典型的抗精神病藥和鎮(zhèn)靜劑丁酰苯類化學(xué)品。它被用作獨(dú)立的精神運(yùn)動興奮的輔助藥物嚴(yán)重和慢性精神分裂癥和躁狂抑郁癥紊亂。精神分裂癥是一種毀滅性的精神疾病這影響了世界人口的1％左右。第一類抗精神病藥治療的代表是經(jīng)典的精神抑制藥如氟噻酮。

結(jié)構(gòu)

制備方法^[1]

氟阿尼酮的制備如下：

1）1-（4-氟苯基）-丁-3-烯-1-醇（3）

混合物4-氟-苯甲醛（1克，8.1毫摩爾）和鋅粉（0.47克，7.1在四氫呋喃（10mL中的烯丙基溴（1g，8.3加入mmol）。將混合物在室溫下攪拌10-15分鐘，飽氯化銨（1毫升）在0℃緩慢加入并繼續(xù)攪拌3小時相同的溫度。監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法。完成后通過薄層色譜（TLC）表明反應(yīng)加入飽和的淬滅反混合物在0℃下劇烈緩慢加入氯化銨（2mL）攪拌。然后，從反應(yīng)混合物中除去溶劑在減壓下。向殘余物中加入乙酸乙酯（15mL）加入硅藻土床并過濾，濾洗濾餅用乙酸乙酯（10×2mL）洗脫。合并的濾液是用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并濃縮減壓。通過柱純化粗產(chǎn)物使用60-120目硅膠色譜法同時洗用乙酸乙酯-己烷混合物以1：9的比例混合。純正的產(chǎn)品得到淡黃色液體，收率1g（80％）。

2）1-[1-（芐氧基）-丁-3-烯基]-4-氟苯（4）

攪拌1-（4-氟苯基）丁-3-烯-1-醇的混合物（0.5g，3mmol）的乙腈（10mL）溶液，碳酸鉀（0.83g，6mmol），芐基溴（0.42mL，3mmol）和催化量的相轉(zhuǎn)移催化劑（四丁基銨）加入碘化物。將所得反應(yīng)混合物回流保持5小時，并通過確認(rèn)反應(yīng)完成TLC。減壓除去溶劑，和將殘余物用乙酸乙酯（2×15mL）萃取。該用鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，和在減壓下濃縮。原油產(chǎn)品是使用60-120目通過柱色譜法純化用乙酸乙酯-己烷混合物洗脫，同時用硅膠洗脫比例為1：9。得到純產(chǎn)物，為黃色液體，產(chǎn)率0.7克（90％）。

3）4-（芐氧基）-4-（4-氟苯基）-丁-1-醇（5）

攪拌化合物4（0.5g，1.9mmol）的無水THF混合物在0℃下加入（10mL）BH3·DMS（1.12mL，11.85mmol）繼續(xù)在室溫下攪拌1.5小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入甲醇（1mL）加入并加入3NNaOH（0.7g，在6m水中）和加入30％H2O2（7mL）并繼續(xù)攪拌1小時。然后，用乙酸乙酯（2×10mL）萃取反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。原油產(chǎn)品用柱色譜法純化，用60-120目篩用3：7的乙酸乙酯-己烷混合物洗脫，同時用硅膠洗脫比。得到純產(chǎn)物，為黃色糖漿，產(chǎn)率0.4克（75％）。

4）4-（芐氧基）-4-（4-氟苯基）-丁醛（6）

化合物5（0.3g，1mmol）的無水DCM（10mL）混合物，加入氯鉻酸吡啶鎓（PCC）（0.3g，1.6mmol）在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。進(jìn)度通過TLC監(jiān)測反應(yīng)混合物的濃度。之后如TLC所示完全轉(zhuǎn)化起始原料，將反應(yīng)混合物在硅藻土床上過濾，得到濾餅用DCM（2×10mL）洗滌。合并的濾液是用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并濃縮減壓。通過柱純化粗產(chǎn)物使用60-120目硅膠色譜法同時用洗脫液洗脫乙酸乙酯-己烷混合物，比例為2：8。純產(chǎn)品是得到無色液體，產(chǎn)量0.27g（90％）。

5）1-[4-（芐氧基）-4-（4-氟苯基）-丁基]-4-（2-甲氧基苯基）-哌嗪（7）

化合物6（0.25g，0.9在甲醇（10mL），1-（2-甲氧基苯基）-哌嗪中的mmol）在0℃下加入（0.17g，0.9mmol）和乙酸（1mL），將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時然后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入NaBH3CN（0.12g，1.8mmol）并繼續(xù)攪拌室溫保持3小時。反應(yīng)混合物的進(jìn)展通過TLC監(jiān)測。通過添加淬滅反應(yīng)混合物碎冰。然后，在還原下除去溶劑用碳酸氫鈉中和殘余物溶液并用乙酸乙酯（3×10mL）萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法使用60-120目硅膠純化，同時用乙酸乙酯-己烷混合物以1：1的比例洗脫。得到純產(chǎn)物，為黃色漿狀物，收率0.33g（80％）。

6）1-（4-氟苯基）-4-[4-（2-甲氧基苯基）-哌嗪-1-基]-丁-1-醇（8）

化合物7（0.33g）的甲醇混合物（5mL），加入10％Pd/C（35mg）并攪拌，

在室溫下保持10小時。之后通過TLC，反應(yīng)完成反應(yīng)將混合物在硅藻土床上過濾，并洗滌濾餅用甲醇（2×5mL）。合并的濾液是減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，其通過使用60-120的柱色譜法純化用乙酸乙酯-己烷混合物洗脫，同時用硅膠網(wǎng)過濾以1：1的比例。獲得純產(chǎn)物，為黃色糖漿和產(chǎn)量0.23g（90％）。

7）氟阿尼酮

向攪拌的化合物8的混合物（0.23g，0.64mmol）在二氯甲烷（5mL）中，Dess-Martinperiodinane（0.33g，0.77mmol）和碳酸氫鈉（0.11g，在氮?dú)夥障录尤?.28mmol）在室溫下繼續(xù)攪拌3小時。之后通過TLC，反應(yīng)完成反應(yīng)通過加入冰和反應(yīng)混合物淬滅混合物用DCM（2×5mL）萃取。結(jié)合有機(jī)用鹽水洗滌各層，用Na2SO4干燥，和減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，其通過使用60-120的柱色譜法純化用乙酸乙酯-己烷混合物洗脫，同時用硅膠網(wǎng)過濾比例為2：8。得到純產(chǎn)物，為無色漿狀物產(chǎn)量0.21克（92％）。

主要參考資料

[1] CNS‐Agent Precursor: A Simple and Efficient Synthesis of an Antipsychotic Drug Fluanisone