147816-24-8 / 鹽酸頭孢卡品酯的藥理作用

【背景及概述】^[1][2][3]

頭孢卡品酯是日本鹽野義制藥公司20世紀(jì)末開發(fā)上市的新一代頭孢菌素類藥物，作為抗菌高效、口服方便的典型品種被收錄于日本藥局方十四、十五和十六版。頭孢卡品酯不僅對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌有強(qiáng)烈的抑制作用，而且對金黃色葡萄球菌也具有良好的殺滅作用。鹽酸頭孢卡品酯主要適用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎等；中耳炎；鼻竇炎；尿路感染如淋病、腎盂腎炎、膀胱炎；皮膚與皮膚組織感染等；膽道感染等。日本上市的規(guī)格有75mg/片、100mg/ 片兩種，鹽酸頭孢卡品酯為無定形粉末，流動性不好，應(yīng)通過制粒才能壓片，此外，鹽酸頭孢卡品酯在水中極微溶，只有通過選擇適宜的輔料，加快片劑崩解，從而加快藥物溶出。鹽酸頭孢卡品酯水合物吸收時通過腸壁酯酶水解生成抗菌活性體頭孢卡品，頭孢卡品通過阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮抗菌作用，頭孢卡品與金黃色葡萄球菌的殺菌靶點青霉素結(jié)合蛋白(PBP) 1，2，3有高親和力，與大腸埃希菌及普通變形桿菌細(xì)胞壁合成的必要酶PBP3 也有高親和力。體外抗菌研究顯示，頭孢卡品對我國近3 年臨床分離的致病菌仍保持較好的抗菌作用，特別是對流感嗜血桿菌和鏈球菌屬。與臨床常用品種比較，頭孢卡品對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌作用比較均衡，與頭孢妥侖抗菌活性相似，針對革蘭陽性菌，優(yōu)于頭孢泊肟和頭孢克肟，針對革蘭陰性菌，優(yōu)于頭孢泊肟。

【適應(yīng)癥】^[4]

鹽酸頭孢卡品酯第三代具有抗厭氧菌活性的口服頭孢菌素，適用于對本品敏感的鏈球菌屬、葡萄球菌屬、淋球菌屬等引起的感染

【規(guī)格】^[4]

片劑：0.1g

【用法用量】^[4]

口服，一日3次，每次1-2粒。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[4]

鹽酸頭孢卡品酯是第四代可口服頭孢類抗生素，藥理研究表明，對好氧革蘭陽性菌的MSSA的MIC₈0為3.13μg/mL，與頭孢替安、頭孢克洛相同、對肺炎鏈球菌的MIC₈₀≤0.1μg/mL，優(yōu)于頭孢克洛，與頭孢托侖相當(dāng)，對耐青霉素的肺炎鏈球菌的活性很強(qiáng)，MIC₈₀為0.78μg/mL。對革蘭陰性菌中的弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、雷氏普羅威登斯菌、黏膜炎布蘭漢氏球菌、黏質(zhì)沙雷菌比頭孢托侖、頭孢替安強(qiáng)。對變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比頭孢克洛、頭孢替安強(qiáng)，與頭孢特侖相當(dāng)。對耐氨芐西林的流感嗜血桿菌有很強(qiáng)的活性，MIC₈0為0.05μg/mL。

【藥代動力學(xué)】^[4]

口服后在腸道中經(jīng)酯酶水解，生成活性的頭孢菌素化合物S-1006，新戊酸和甲醛。

【合成】^[5]

一種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法，包括如下步驟：

1）以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為原料，經(jīng)堿性水解得到7-氨基-3-羥基頭孢烷酸(7-DACA)鹽，也可以不處理反應(yīng)，一鍋法直接保護(hù)7-位氨基。所述7-氨基頭孢烷酸的堿性水解，7-氨基頭孢烷酸 與堿的摩爾比為1：1～5，反應(yīng)溫度范圍為-25℃～50℃，反應(yīng)時間為0.5h～4h，堿包括四丁基氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、醇鈉、磷酸鉀、磷酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉及其它一些簡單易得且適合本反應(yīng)的堿。所述用于7-位氨基保護(hù)底物包括：二羰基二叔丁酯、對氯苯甲醛、鄰氯苯甲酰氯、氯甲酸對硝基芐酯及一切易于保護(hù)氨基且容易脫保 護(hù)的基團(tuán)。

2）上一步產(chǎn)物7-氨基-3-羥甲基頭孢烷酸鹽與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)得到3-位酰胺化的產(chǎn)物，粗產(chǎn)物直接脫去頭孢母核7-位氨基的保護(hù)基。

3）將第2）步產(chǎn)物與頭孢卡品酯側(cè)鏈酸的衍生物縮合，得到4-位是酸的頭孢卡品酯前體。

4）將上步產(chǎn)物經(jīng)酯化、酸化得到成品鹽酸頭孢卡品酯。

【主要參考資料】

[1] 周文佳, 張全英, 黃明, 華雯妍, 王蒙, 宗順麟, & 俞蘊(yùn)莉. (2014). 鹽酸頭孢卡品酯片在中國健康受試者體內(nèi)的藥動學(xué).醫(yī)藥導(dǎo)報,33(3), 299-303.

[2] 雷秀珍. 鹽酸頭孢卡品酯片的研制及質(zhì)量研究.海峽藥學(xué), 2011, 23.1: 19-21.

[3] 冀亞飛, 劉宏偉, 趙建宏, 管海英, 廖道華, & 宋恭華. (2016). 頭孢卡品酯合成工藝的化學(xué)原理解析.化工高等教育, (4), 77-82.

[4] 鹽酸頭孢卡品酯片說明書

[5] 張萬斌；吳紅偉；張振鋒；劉德龍.一種鹽酸頭孢卡品酯的合成方法. CN201210500640.X 20121129