147804-30-6 / 1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛-6-甲酸叔丁基酯的制備方法

背景及概述^[1]

1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛-6-甲酸叔丁基酯是一種有機(jī)中間體，可由N-Boc-4-哌啶酮與三甲基碘化亞砜反應(yīng)制備得到。

制備^[1-4]

報道一、

將三甲基碘化亞砜(3.094g,14.06mmol,1.4eqv)溶于15mL無水DMSO中，在冰浴條件下，分三批加入氫化鈉(0.562g,14.06mmol,1.4eqv,60％于煤油中)，加畢，于0℃下攪拌30分鐘，加入N-Boc-4-哌啶酮(2.0g,10.04mmol,1.0eqv)，加畢在此溫度下繼續(xù)攪拌4小時；加入40mL水，乙酸乙酯萃取(3×90mL)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得粗品，柱層析(PE:EA＝10:1，然后PE:EA＝5:1)得化合物1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛-6-甲酸叔丁基酯(1.285g,白色蠟狀固體,收率60％)。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ3.71(dt,J＝9.9,4.9Hz,2H),3.43(ddd,J＝13.3,9.5,3.7Hz,2H),2.69(s,2H),1.80(ddd,J＝13.8,9.4,4.5Hz,2H),1.47(s,11H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.79,79.73,77.28,57.16,53.74,42.49,28.44.

報道二、

將叔丁醇鉀(1.0eq),三甲基碘化亞砜(1.1eq)和DMSO(50ml)加到三口瓶中，室溫下(25℃)攪拌反應(yīng)30min后，加入化合物i(10g，1.0eq)。加畢，室溫反應(yīng)過夜，反應(yīng)結(jié)束后，加入200ml水和200ml乙酸乙酯，充分?jǐn)嚢韬螅殖鲇袡C(jī)相，水相再用200ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮有機(jī)相至干，過快速柱，得到8.03g化合物1-氧雜-6-氮雜-螺[2.5]辛-6-甲酸叔丁基酯，收率：75％。

報道三、

在10℃下，將三甲基氧化锍碘化物(13.3克，0.06摩爾)添加到氫化鈉(在油中的60％分散體，3.0克，0.126摩爾)在THF(150mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物料溫度緩慢升高至RT，并在相同溫度下再攪拌2小時。然后，將反應(yīng)物料冷卻至10℃，并在相同溫度下添加在THF(50mL)中的N-Boc哌啶-4-酮(10克，0.05摩爾)溶液。然后，將反應(yīng)物料溫度緩慢升高至RT，在相同溫度下攪拌3小時，并在冷卻水(300mL)上淬滅，用DCM(3×150mL)萃取化合物。將合并的有機(jī)相用水(100mL)、鹽水溶液(100mL)洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥。將有機(jī)相在真空下濃縮，得到粗制殘余物，將其通過快速色譜使用EtOAc∶正己烷(15∶85)進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物。重量：7.1克(產(chǎn)率：66％)。

1H-NMR(δppm)：1.47(9H，s)，1.59-1.62(2H，m)，1.76-1.83(2H，m)，2.69(2H，s)，3.39-3.45(2H，m)，3.70-3.73(2H，m)；質(zhì)量(m/z)：214.3(M+H)+.

報道四、

在N2中，將三甲基碘化亞砜(22.5g,102mmol)懸浮在DME(100mL)中，并加入叔丁醇鉀(12.5g,111mmol)。30分鐘后，將混合物冷卻至0℃，并歷時45分鐘滴加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(20g,100mmol)在DME(20mL)中的溶液。將反應(yīng)升溫至室溫，保持16小時，然后通過加入水(150mL)猝滅。將混合物用Et2O(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。通過與甲苯共沸蒸餾來干燥殘余物，得到標(biāo)題化合物(16.5g,83％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ3.81-3.58(m,2H),3.40(ddd,2H),2.67(s,2H),1.78(ddd,2H),1.56-1.30(m,2H),1.45(s,9H)。

參考文獻(xiàn)

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[3][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201680015614.4作為5-HT4受體激動劑的酰胺化合物【公開】/作為5-HT4受體激動劑的酰胺化合物【授權(quán)】