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2,2-甲基嗎啉是合成農(nóng)藥殺菌劑克菌啉、嗎菌啉、丙菌啉及抗真菌藥的重要中間體，同時(shí)也可用于制備橡膠硫化促進(jìn)劑、防銹劑、防腐劑、清潔劑、除垢劑、止痛藥、局部麻醉劑、水果保鮮劑、紡織印染助劑等。2,2-甲基嗎啉英文名稱：2,2-Dimethylmorpholine，中文別名：2,2-二甲基嗎啉，CAS號(hào)：147688-58-2，分子式：C6H13NO，分子量：115.174。在生產(chǎn)人造纖維過程，以2,2-甲基嗎啉為溶劑，具有無毒、無污染，且產(chǎn)品質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn)，特別是其法生產(chǎn)出的人造纖維的濕性質(zhì)和強(qiáng)度優(yōu)于普通粘膠纖維，溫度性能超過尼龍，許多性能指標(biāo)與棉纖維相似，被稱為“綠色人造纖維”。2,2-二甲基嗎啉被廣泛用于醫(yī)藥、化工領(lǐng)域，得到越來越多的關(guān)注及研究。
本文以(2R,2'R)-2,2-氧基雙(丙烷-1-醇)為起始物料，經(jīng)與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)得到(2R,2'R)-氧基雙(丙烷-2,2-二基)雙(4-甲基苯磺酸酯)。用甲醇對(duì)(2R,2'R)-氧基雙(丙烷-2,2-二基)雙(4-甲基苯磺酸酯)進(jìn)行重結(jié)晶可除去立體異構(gòu)體。最后與芐胺進(jìn)行環(huán)化后再與對(duì)甲苯磺酸成鹽得到4-芐基-2,2-二甲基嗎啉對(duì)甲苯磺酸鹽，經(jīng)催化氫解、游離、蒸餾提純制得2,2-甲基嗎啉，總收率32%，純度大于99%[1]。其合成路線圖如下圖：
圖1 2,2-二甲基嗎啉合成路線圖
將(2R,2'R)-2,2-氧基雙(丙烷-1-醇) (70 g, 0.522 mol, 1.0 eq)溶于超干 DCM(700 mL)中，0 ℃條件下加入 TsCl(218.8 g，1.148 mol，2.2 eq.)、三乙胺(218 mL，1.565 mol，3.0 eq.)和 DMAP(6.35 g，0.052 mol，0.1 eq.)，然后升至室溫反應(yīng) 3 h，待 TLC 監(jiān)測(cè)(展開劑：乙酸乙酯/石油醚=2/1，V/V，碘顯色)反應(yīng)完后，加水(700 mL)淬滅反應(yīng)，分液，水相用 DCM(3×300 mL)萃取，合并有機(jī)相，先后用 2NHCl 水溶液(3×300 mL)和飽和食鹽水(300 mL)洗滌有機(jī)相，最后經(jīng)無水硫酸鈉干燥后過濾、濃縮，得到棕色固體粗品 211 g，將所得固體用甲醇(600 mL)重結(jié)晶兩次，過濾所得濾餅用（50 mL）甲醇淋洗，烘干得白色固體 (2R,2'R)-氧基雙(丙烷-2,2-二基)雙(4-甲基苯磺酸酯)（139 g），收率 67%， m.p. 75～78 ℃，純度 99.7 %[Agilent 1100 系列 LC 系統(tǒng)(PLATISILODS 5 μm 250 mm×4.6 mm)測(cè)定，流動(dòng)相為水-乙腈(60:40)，檢測(cè)波長為 254 nm，柱溫 30 ℃，流速 1.0 ml/min]，ee：99.99%, de：99.8%[ HPLC法: CHIRALPAK IA(4.6 mm×250 mm, 5 µm)，流動(dòng)相為正己烷-乙醇(90∶10)，檢測(cè)波長為 254nm，柱溫 25 ℃，流速 1 ml/min]；
將 15（80 g， 0.18 mol， 1.0 eq.）溶于 1,4-二氧六環(huán)（800 mL）中，加入芐胺(86.8 g，0.81 mol， 4.5 eq.)，100 ℃下反應(yīng)，用 TLC 監(jiān)測(cè)(展開劑：乙酸乙酯/石油醚=1/5， V/V)直至反應(yīng)完全（約 12 h）。然后將反應(yīng)體系降至室溫，加入 TsOH·H 2 O (54.8 g， 0.29 mol， 1.6eq.)，攪拌 2 h，慢慢析出大量固體，隨后過濾，濾餅用 1,4-二氧六環(huán)（400 ml）沖洗，濾液濃縮干，加入乙酸乙酯（800 mL）和飽和碳酸氫鈉溶液（200 ml），分液后有機(jī)相先后用飽和氯化銨（2×200 mL）和飽和食鹽水（200 mL）洗滌、無水硫酸鈉干燥后過濾。向?yàn)V液中加入 TsOH·H 2 O （34.2 g， 0.18 mol， 1.0 eq.），攪拌 30 min，析出大量固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯(20 mL)淋洗后烘干，得到乳白色固體 4-芐基-2,2-二甲基嗎啉對(duì)甲苯磺酸鹽（66.46 g），收率 96%，
將 16（66 g，0.175 mol，1.0 eq.）溶于甲醇(530 mL)中，加入 Pd(OH) 2 /C（1.32g, 含鈀20%，含水約 50%，質(zhì)量分?jǐn)?shù) 2%），在 50 ℃下催化氫解，用 TLC 監(jiān)測(cè)(展開劑：乙酸乙酯/石油醚=1/3， V/V)直至反應(yīng)完全（約 7 h）。隨后過濾，濾液濃縮得油狀物，溶于水(150 mL)中，冰浴下加入氫氧化鈉(8.5 g，0.21 mol，1.2 eq.)后加入氯化鈉固體至出現(xiàn)不溶現(xiàn)象，再加入二氯甲烷(4×150 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濾液濃縮（200hPa 以上，40 ℃），然后減壓蒸餾純化（水泵，外溫 80~120 ℃，溫度計(jì) 75 ℃出產(chǎn)物）得到無色透明液體2,2-二甲基嗎啉（17.4 g），收率 86%，
在(2R,2'R)-氧基雙(丙烷-2,2-二基)雙(4-甲基苯磺酸酯)的合成中最初采用的是甲磺酰氯作為磺?；噭卯a(chǎn)物為油狀物，很難通過工藝手段對(duì)其進(jìn)行純化。因此嘗試使用對(duì)甲苯磺酰氯作為磺酰化試劑，然后加入催化量的DMAP 可使反應(yīng)時(shí)間縮短至 3 h，所得產(chǎn)物為固體。隨后，對(duì)產(chǎn)物純化方法進(jìn)行研究，最終選擇了甲醇作為重結(jié)晶溶劑可顯著提高(2R,2'R)-氧基雙(丙烷-2,2-二基)雙(4-甲基苯磺酸酯)的純度。
4-芐基-2,2-二甲基嗎啉對(duì)甲苯磺酸鹽的合成工藝，該步工藝難點(diǎn)是除掉反應(yīng)中多余的芐胺，芐胺在此反應(yīng)中既作為堿也作為環(huán)化試劑。在前期優(yōu)化的過程中試圖降低芐胺的當(dāng)量，但是發(fā)現(xiàn)芐胺當(dāng)量過少時(shí)反應(yīng)不徹底,綜合考慮最終確定芐胺用量為 4.0 eq.。通過加入 TsOH·H 2 O 與芐胺形成芐胺鹽然后過濾除掉，再將濾液經(jīng)萃取后加入 TsOH·H 2 O 使產(chǎn)物以固體形式析出，過濾得到產(chǎn)物。
2,2-二甲基嗎啉的合成該步反應(yīng)主要優(yōu)化了溶劑，溫度及 Pd(OH) 2 /C 使用量。將 Pd(OH) 2 /C 用量降至 2%時(shí)（entry 6）原料依然可以催化氫解徹底，所以最終選定反應(yīng)條件是以甲醇為溶劑，溫度為 50 ℃， Pd(OH) 2 /C 用量為 2%。
[1] TAYLOR S N, MARRAZZO J, BATTEIGER B E, et al. Single-dose zoliflodacin(ETX0914) for treatment of urogenital gonorrhea[J].New England Journal of Medicine,2018,379(19):1835-45.