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肺動脈高壓（Pulmonary arterial hypertension，簡稱PAH）是指肺動脈壓力升高，超過一定界值的一種血流動力學(xué)和病理生理狀態(tài)，可以導(dǎo)致右心臟衰竭。并且因為缺氧導(dǎo)致嘴唇呈現(xiàn)出藍紫色，因此他們也被成為"藍嘴唇"。肺動脈高壓是一種常見的肺血管多發(fā)疾病，致殘率與致死率都非常高。
2001年美國FDA批準波生坦用于治療成人及兒童肺動脈高壓患者，這是肺動脈高壓治療藥物中的第一個口服藥物，也是在兒童患者中批準的首個用于治療肺動脈高壓的藥物。
波生坦是一種內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA），用于治療成人及兒童PAH，主要通過改善患者的運動能力，來減少臨床癥狀的惡化。
"內(nèi)皮素"是一種神經(jīng)激素可以在體內(nèi)自然形成，并且參與血液循環(huán)。當(dāng)內(nèi)皮素形成過量時，就會導(dǎo)致血管收縮，減少血液流量，使得心臟有效功能減少。波生坦便可以阻止PAH患者體內(nèi)所產(chǎn)生的過量的內(nèi)皮素。
BREATHE-1和Study-351是分別招募213位和32位肺動脈高壓患者入組的隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照臨床試驗，分別分成波生坦組 VS 安慰劑組進行對照試驗，其中BREATHE-1中（初始4周每天兩次口服62.5mg波生坦，之后的74人每天兩次口服125mg波生坦，另外70人每天兩次口服250mg波生坦） VS （60人口服安慰劑），Study-351中（21人每天兩次口服125mg波生坦） VS （11人口服安慰劑）。在這兩項試驗研究中，波生坦組與安慰劑組在此基礎(chǔ)上加入抗凝劑、利尿劑和血管擴張劑（如鈣通道阻滯劑，ACE抑制劑）組合，但不包括依前列醇。
患者平均年齡為49歲，女性患者占比約80%，白人患者占比約為80%，特發(fā)性或遺傳性肺動脈高壓占比72%，硬皮病或其他結(jié)締組織疾病相關(guān)的肺動脈高壓占比21%，自身免疫性疾病相關(guān)的肺動脈高壓占比7%，所有患者被診斷為肺動脈高壓平均時間為2.4年。
試驗主要研究終點是6分鐘步行距離，次要研究終點是評估患者癥狀與功能狀態(tài)，同時，Study-351試驗中，在12周進行血液動力學(xué)測量。
4個月時BREATHE-1試驗數(shù)據(jù)和3個月時Study-351試驗數(shù)據(jù)如上圖所示，BREATHE-1試驗125mg組比基線增加27步、比安慰劑增加35步，BREATHE-1試驗250mg組比基線增加46步、比安慰劑增加54步，Study-351試驗125mg組比基線增加70步、比安慰劑增加76步。
兩個試驗同時顯示，波生坦可顯著改善運動能力，服用波生坦1個月后（初始劑量62.5mg、BID）明顯改善步行距離、2個月后完全改善，如上圖所示。在維持至7個月的雙盲治療中，250mg的劑量可以帶來更強的步行距離，但基于潛在的增加肝毒性故不作推薦。
波生坦可改善血液動力學(xué)，在Study-351中評估了患者血液動力學(xué)變化，如上圖所示，表現(xiàn)為CI（心臟指數(shù)）升高，PVR（肺血管阻力）、mPAP（平均肺動脈高壓）、mRAP（平均右房壓）降低。
波生坦FDA黑框警示不良反應(yīng)主要為肝毒性和胚胎毒性：
肝毒性：在臨床研究中，波生坦在大約11％的患者中引起肝氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT和AST）正常（ULN）升高至少3倍，在少數(shù)情況下伴有膽紅素升高。因為這些變化是潛在的嚴重肝毒性的標(biāo)志，所以必須在開始治療之前測定血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平。
胚胎毒性：在動物研究中發(fā)現(xiàn)，波生坦可導(dǎo)致嚴重的先天缺陷。
臨床試驗中的常見不良反應(yīng)如上圖所示，有呼吸道感染（56%）、頭痛（39%）、水腫（28%）、胸部疼痛（13%）、暈厥（12%）、低血壓（10%）、鼻炎（10%）、關(guān)節(jié)疼痛（9%）、血清氨基轉(zhuǎn)移酶異常（9%）、貧血（8%）等不良反應(yīng)發(fā)生。
來源： 醫(yī)諾寰球