147149-98-2 / 2-三氟甲基-4-氨基吡啶的合成

背景及概述^[1]

2-三氟甲基-4-氨基吡啶是一種有機中間體，可由4,4-二甲氧基丁-2-酮和三氟乙酸乙酯為原料通過三步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

步驟1、(Z)-6，6，6-三氟-5-羥基-1，1-二甲氧基-己-4-烯-3-酮(化合物16-A)

在室溫下向經(jīng)攪拌的4,4-二甲氧基丁-2-酮(47.39g)和三氟乙酸乙酯(76.54g)的混合物中滴加甲醇鈉的甲醇溶液(25質(zhì)量％，123mL)并繼續(xù)在相同溫度下攪拌6小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至10℃，并逐滴添加20％的H3PO4水溶液(150mL)直至pH～4。將反應(yīng)混合物在水與乙酸乙酯之間分配，分離有機層。將水相用乙酸乙酯再萃取兩次。將合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到呈棕色油狀物的(Z)-6,6,6-三氟-5-羥基-1,1-二甲氧基-己-4-烯-3-酮(16-A)(64.05g)。LCMS：227.26(M-H+)，保留時間0.53min。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.98(s,1H),4.79(t,J＝5.7Hz,1H),3.39-3.35(m,7H),2.76(d,J＝5.6Hz,2H)。

步驟2、(Z)-4-氨基-1,1,1-三氟-6,6-二甲氧基-己-3-烯-2-酮(化合物17-A)：

使用氣態(tài)NH3吹掃經(jīng)攪拌的(Z)-6,6,6-三氟-5-羥基-1,1-二甲氧基-己-4-烯-3-酮(16-A)(8.50g)的二噁烷溶液1小時。將容器密封并在40℃下加熱8小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并減壓濃縮。通過快速色譜法純化殘余物，得到呈棕色油狀物的(Z)-4-氨基-1,1,1-三氟-6,6-二甲氧基-己-3-烯-2-酮(17-A)(5.92g)。LCMS：226.28(M+H+)，保留時間0.88min。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.60(d,J＝5.8Hz,2H),3.26(s,6H),4.66(t,J＝5.8Hz,1H),5.35(s,1H),8.93(br s,1H),9.88(brs,1H)。

步驟3、2-三氟甲基-4-氨基吡啶(化合物10-A)：

向經(jīng)攪拌的(Z)-4-氨基-1,1,1-三氟-6,6-二甲氧基-己-3-烯-2-酮(17-A)(4.34g)的乙腈溶液中添加NH4OAc(7.35g)然后添加乙酸(3.1mL)。將容器密封并在150℃下加熱8小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋并用CH2Cl2萃取兩次。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮。通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到呈淡黃色油狀物的2-三氟甲基-4-氨基吡啶(10-A)(1.86g)。LCMS163.24(M+H+)，保留時間0.19min。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.56(br.s.,2H)6.65(dd,J＝5.6,1.96Hz,1H)6.89(d,J＝2.1Hz,1H)8.09(d,J＝5.6Hz,1H)。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201780074390.9 具有含硫取代基的殺有害生物活性雜環(huán)衍生物